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Analyse pharmacogénétique des polymorphismes génétiques cliniquement pertinents

La détermination de la séquence du génome humain a suscité un grand enthousiasme pour l’utilisation d’approches géniques pour améliorer pratiquement tous les aspects des soins médicaux. Un intérêt particulier s’est concentré sur le domaine de la pharmacogénétique – par exemple, l’utilisation du profil génétique d’un individu pour optimiser prescription médicamenteuse Cette approche tire profit de la présence de SNP polymorphismes mononucléotidiques ou d’autres variants génétiques dans chaque gène du génome humain. Il y a actuellement plus d’un million de SNP dans la base de données SNP humaine db SNP, avec un nombre estimé de millions de variants Dans la population humaine Jusqu’à présent, la prépondérance d’intérêt dans ce domaine a porté sur la possibilité d’appliquer cette approche aux maladies subaiguës ou chroniques, comme le cancer, les maladies cardiovasculaires, l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine ou les troubles rhumatologiques. consacré à l’utilité potentielle de la mise en œuvre de la méthodologie pharmacogénomique pour guider la drogue Sélection pour les patients gravement malades dans l’environnement de soins intensifs Bien qu’une telle approche ait un intérêt théorique en tant que moyen d’améliorer la qualité et d’améliorer les résultats dans ce contexte, plusieurs obstacles existent actuellement et ralentissent les progrès vers l’application clinique

Le traitement médical des patients en soins intensifs est difficile en raison de la complexité de nombreuses maladies aiguës qui nécessitent leur admission dans des unités de soins intensifs et de la présence fréquente de maladies multiples et simultanées. Par exemple, un patient peut recevoir simultanément plusieurs antibiotiques, agents antifongiques, sédatifs-analgésiques, antiarythmiques, anticoagulants, paralytiques et médicaments pour supprimer la sécrétion d’acide gastrique De plus, le développement de maladies aiguës chez les personnes souffrant de maladies chroniques préexistantes entraîne souvent une altération de la fonction des organes comme une insuffisance hépatique ou rénale et, En conséquence, une surveillance constante est nécessaire pour éviter la toxicité et pour assurer des niveaux de médicaments thérapeutiques Enfin, le coût des produits pharmaceutiques dans l’environnement de soins intensifs est substantiel. Les dépenses en soins de santé représentent ~% du total des coûts d’acquisition de médicaments. hôpitaux urbains aux États-Unis [ La pharmacogénétique, étude de l’influence du patrimoine génétique sur la réponse aux médicaments, implique l’intégration de notre connaissance de la pharmacologie avec les progrès modernes de l’analyse génomique. La pharmacogénétique est particulièrement importante dans le cas de médicaments d’efficacité imprévisible et de toxicité sévère. les connaissances acquises grâce à l’analyse pharmacogénomique ont le potentiel de révolutionner l’utilisation de nombreux médicaments en nous permettant d’identifier de manière prospective les patients à risque de toxicité sévère ou ceux susceptibles de bénéficier d’un traitement particulier. Ainsi, la pharmacogénétique promet de nous aider à progresser. l’objectif ultime de la figure de thérapie individualisée

Figure Vue largeDownload slideContraste entre l’approche actuelle de la thérapie et celle observée avec une stratégie individualisée Différentes couleurs représentent des médicaments alternatifs; le schéma représente un dosage différent Pour de nombreuses maladies, une approche clinique itérative atteindra finalement une dose ou un choix de médicament similaire en tant que stratégie prospective individualisée. Par exemple, la tension artérielle est évaluée chez des patients hypertendus et la dose ou le choix de médicament est modifié en conséquence site Internet de fda. Cela prend souvent des semaines ou des mois pour atteindre un but pratique initial de la pharmacogénétique est de parvenir à une thérapie “optimale” beaucoup plus rapidement, de préférence avec le premier choix de thérapie. Vue largeCharte de téléchargementContraste entre l’approche actuelle de la thérapie et celle observée avec une stratégie individualisée les médicaments; le schéma représente un dosage différent Pour de nombreuses maladies, une approche clinique itérative atteindra finalement une dose ou un choix de médicament similaire en tant que stratégie prospective individualisée. Par exemple, la tension artérielle est évaluée chez des patients hypertendus et la dose ou le choix de médicament est modifié en conséquence. , cela prend souvent des semaines à des mois pour atteindre un but pratique initial de la pharmacogénétique est de réaliser une thérapie “optimale” beaucoup plus rapidement, de préférence avec le premier choix de thérapie.

Exploitation de la variation génomique humaine

Pour que la pharmacogénétique soit efficace, il faut identifier les marqueurs d’ADN qui font le lien entre la réponse médicamenteuse et la constitution génétique. Les nombreux types de polymorphismes de l’ADN dans le génome humain vont des insertions, des délétions ou des réarrangements aux millions de paires de bases. ,] Bien qu’un certain nombre de différents types de polymorphismes ont été montrés pour influencer la réponse de drogue, polymorphismes mononucléotidiques SNP sont les plus prometteurs pour l’analyse pharmacogénomique C’est parce que les SNP sont la classe de variant la plus commune dans le génome humain, trouvé à une fréquence de ~ en bp Des informations provenant d’initiatives majeures de découverte de variantes, telles que l’extraction d’étiquettes de séquences exprimées, le consortium SNP et le projet SNP japonais, ont permis de détailler près de millions de SNP en février . et qualité des variantes dans les bases de données publiques La plupart des variantes de la base de données SNP humaine db SNP ne sont pas validées, et autant que% de variants sont très rares ou ont été appelés SNP par inadvertance quand ils étaient des erreurs de séquençage, chevauchement de membres de la famille de gènes, ou d’autres sources d’informations erronées Actuellement, il y a des & gt; millions de SNP dans les bases de données publiques, avec beaucoup d’efforts pour valider la fréquence de chaque variante On estime que des millions de SNP seront trouvés dans des populations humaines dans le monde Environ% de SNP sont situés dans des introns et ont des conséquences peu claires. Parce que ces polymorphismes sont si communs et parce que la technologie existe pour leur génotypage rapide, les SNP sont capables de révéler une variation génomique à une échelle impossible avec d’autres types de polymorphismes de l’ADN. le génotypage SNP à haut débit sera probablement l’objet de futures études, les exemples actuels de pharmacogénétique impliquent l’évaluation de plusieurs types de polymorphismes

Figure Vue largeDownload slidePypes de polymorphisme de l’ADN observés dans le génome humain L’acide aminé produit par la morue du milieu est illustré pour illustrer le type d’impact potentiellement observé par chaque variant. L’astérisque note la délétion du SNP nucléotidique “G” de type sauvage. Polymorphisme nucléotidiqueFigure View largeTélécharger la lameTypes de polymorphisme de l’ADN observés dans le génome humain L’acide aminé produit par la morue moyenne est représenté pour illustrer le type d’impact potentiellement observé par chaque variant. L’astérisque note la délétion du nucléotide “G” de type sauvage. polymorphisme mononucléotidiqueIl existe une liste croissante d’exemples de SNP ou d’autres variants génétiques associés à une altération de la fonction protéique, à un risque de toxicité excessive ou à un tableau des avantages thérapeutiques modifiés. L’impact des variants génétiques sur la biologie ou la physiopathologie Les exemples pharmacogénétiques incluent l’absorption médicamenteuse modifiée, les métabolites de médicament Les exemples cliniques les plus spectaculaires de pharmacogénomique appliquée ont porté sur des SNP spécifiques dans des gènes candidats. Par exemple, des SNP ont été identifiés dans le gène de la thiopurine méthyltransférase, y compris Cependant, la présence d’un SNP au niveau des codons, et / ou donne au patient un risque multiplié d’hématotoxicité sévère ou fatale après l’administration de -mercaptopurine ou d’azathioprine. Thiopurine méthyltransférase Les données sur les SNP influant sur l’efficacité thérapeutique ont également été produites dans des domaines aussi divers que le reflux gastro-oesophagien, l’épilepsie et le VIH [,,] Inhibiteurs de la pompe à protons les plus utilisés cliniquement sont dégradés par l’enzyme hépatique CYPCTwo deux SNP distincts codant pour une enzyme à chat réduit in vitro Plus important encore, une relation inverse a été observée à plusieurs reprises entre le génotype CYPC et la guérison des ulcères gastriques ou duodénaux avec un traitement par inhibiteur de la pompe à protons Il existe une variation géographique dans les pays alléliques comme le Japon, où la fréquence du génotype variantCYPC est élevée ~%, commencent à intégrer le génotypage dans la sélection du médicament et de la dose pour la maladie gastro-oesophagienne Ceci est juste un exemple d’un groupe en expansion rapide de SNP prédisant l’efficacité des médicaments couramment utilisés La pharmacogénétique peut être utilisée comme un moyen d’améliorer les soins prodigués aux patients gravement malades Néanmoins, des défis importants existent dans le développement et la mise en œuvre des approches pharmacogénomiques dans la pharmacogénomique. l’environnement de soins critiques

Quantification des effets génétiques chez les patients gravement malades

La difficulté à quantifier la contribution de la génétique au métabolisme des médicaments est encore plus complexe chez les patients gravement malades par de nombreux autres facteurs influençant l’absorption, l’élimination et l’action des médicaments, tels que l’existence d’un dysfonctionnement organique, la En conséquence, la majorité des études examinant l’influence de la variation génétique sur l’effet médicamenteux ou la prédisposition aux maladies ont porté sur des patients en dehors d’un milieu de soins intensifs et, typiquement, des personnes non hospitalisées Cependant, si la contribution génétique est validée, de nombreux médicaments dont l’efficacité et la sécurité semblent être liées aux polymorphismes présents dans leurs enzymes et / ou transporteurs métabolisants respectifs, par exemple la warfarine, l’oméprazole et la phénytoïne, et de nombreuses variantes génétiques prédisposant à la maladie. par exemple, le facteur V Leiden et la thrombose veineuse, la glycoprotéine plaquettaire IIb / II Ia et l’infarctus du myocarde, et β-adrenergicreceptor et l’insuffisance cardiaque congestive seraient d’un grand intérêt aux intensivists, en raison de la fréquence avec laquelle beaucoup de ces mêmes médicaments sont prescrits et les conditions sont rencontrées dans les patients gravement malades [, -] comprendre les fondements génétiques de maladies complexes n’a pas rencontré de succès substantiel Bien que la construction de vastes cartes SNP du génome humain puisse faciliter la conduite d’investigations futures, de tels efforts ne neutraliseront pas les effets de l’hétérogénéité génétique, de la complexité phénotypique et Étant donné que la plupart des approches de traitement de la septicémie sont axées sur des paramètres plus faciles à quantifier, par exemple, le contrôle des symptômes, on peut espérer que les marqueurs de l’efficacité des médicaments sont réalisables. à la fois convenablement contrôlé et d’une puissance suffisante pour que le éterminants de la susceptibilité à la maladie et l’effet des médicaments peuvent être mesurés avec précision

Obstacles potentiels à la mise en œuvre de la pharmacogénétique dans le cadre des soins intensifs

s considérations biologiques et biologiques en ce qui concerne le développement et la mise en œuvre de la méthodologie pharmacogénomique, un intérêt récent a également porté sur les implications sociales, juridiques, éthiques et économiques de la médecine génomique. La pharmacogénétique devrait remettre en question la méthodologie actuelle des essais cliniques. prestation de soins, et l’économie pharmaceutique L’incorporation de tests génétiques dans les phases d’essais pharmaceutiques a le potentiel de modifier radicalement la façon dont ces études sont menées A titre d’exemple, bien que de nombreuses études cliniques individuelles de traitements anti-inflammatoires dans Les méta-analyses de ces essais suggèrent que l’administration de ces agents peut être associée à un bénéfice thérapeutique substantiel s’ils ciblent des patients présentant un risque accru de mortalité. Dans la mesure où les méthodes de le profilage sera un moyen précis de stratifier le risque de mortalité chez les patients atteints de septicémie, l’utilisation de cette méthodologie pour cibler les personnes qui répondent aux critères thérapeutiques peut théoriquement se traduire par des essais cliniques nécessitant moins de patients, une durée plus courte et moins de ressources. les essais, qui sont largement inclusifs en ce qui concerne l’âge, le sexe et l’ethnicité La stratification génétique des participants à l’étude en divers groupes à risque peut stigmatiser certains segments de la population de patients comme étant «difficiles à traiter» ou «à risque de complication». De telles étiquettes concernant l’attrait pour l’inclusion dans des essais d’intervention thérapeutique ou en tant que candidats pour un développement ultérieur de médicaments restent une source de débat. En outre, il existe une forte probabilité qu’une fraction importante de patients atteints de septicémie ait très peu de Sommes-nous au point où nous supprimons l’accès à Rapy pour de nombreux patients Économiquement, cela a beaucoup de sens, mais c’est une chose difficile d’un point de vue psychologique et sociologique. Si les techniques pharmacogénomiques s’avèrent efficaces, des efforts substantiels seront nécessaires pour intégrer cette approche dans les soins intensifs. suggère que, à l’heure actuelle, les connaissances des médecins sur l’utilisation et l’interprétation des tests génétiques sont sous-optimales. Des changements infrastructurels seront donc nécessaires pour éduquer continuellement les médecins, les pharmaciens et le personnel concerné et assurer l’exactitude et l’innocuité des pratiques de prescription. être généré en minutes ou en heures, et non en jours, afin d’utiliser l’information dans le contexte d’une situation clinique en évolution rapide Tendances actuelles vers un système d’information médicale entièrement électronique, prestation de services de soins intensifs exclusivement par des personnes ayant des compétences dans cette spécialité et collaboration avec des pharmaciens possédant une expertise particulière En raison de leur organisation unique, géographiquement confinée et disciplinée, les unités de soins intensifs peuvent représenter un environnement idéal pour introduire des applications basées sur le génome, tant que les aspects pratiques de l’intégration de la génomique dans cet environnement dynamique sont En fait, plusieurs obstacles économiques potentiels à la mise en œuvre clinique de la pharmacogénétique existent. Le développement et la commercialisation actuels des médicaments reposent sur des économies d’échelle. Les entreprises pharmaceutiques ont traditionnellement identifié des cibles médicamenteuses et étudié de nouveaux traitements. , ils pourraient être commercialisés pour un grand nombre de patients, garantissant ainsi un retour raisonnable sur l’investissement substantiel requis pour la recherche et le développement. En revanche, une approche génétique du développement et de la prescription de médicaments pourrait nécessiter un ciblage beaucoup plus important. limité population, nécessiterait des efforts intensifs d’éducation des médecins et des patients et nécessiterait probablement une modification des stratégies de marketing actuelles, comme la publicité directe aux consommateurs. De plus, parce que les coûts pharmaceutiques sont un facteur important contribuant à l’augmentation des dépenses de santé, Par contre, une des conséquences possibles de la prescription de médicaments à base de gènes est la nécessité de disposer de listes de médicaments plus volumineuses pour tenir compte du spectre des différences héréditaires dans le métabolisme des médicaments. effets Bien qu’une approche pharmacogénomique de la prescription pharmaceutique ait le potentiel d’améliorer la sécurité et l’efficacité de la pharmacothérapie, la mesure dans laquelle cette technologie peut être mise en œuvre dans un environnement de plus en plus axé sur la maîtrise des coûts et la réduction des remboursements. n’est pas clair

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels HLM: no conflicts