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Bocéprévir et télaprévir dans la prise en charge des patients infectés par le virus de l’hépatite C

Les AAD, le bocéprévir et le télaprévir, administrés avec l’interféron alpha pégylé Peg-IFN et la ribavirine RBV, entraînent une augmentation soutenue de la prévalence de l’infection par le VHC. taux de réponse virologique comparé à Peg-IFN et RBV Les régimes contenant DAA sont approuvés pour l’infection par le VHC de génotype 1 chez les patients naïfs de traitement et VHC prétraités par VHC Dans cette revue, nous présentons un aperçu de la pharmacologie, l’efficacité, les événements indésirables et émergence de variants associés à la résistance avec l’utilisation de ces agents Comme avec tous les médicaments, en particulier les nouveaux médicaments, les cliniciens doivent consulter la notice pour obtenir des informations détaillées sur la prescription, la liste de tous les effets indésirables, contre-indications et interactions médicamenteuses.

Infection chronique par le virus de l’hépatite C Le VHC est une affection prévalente et coûteuse touchant plus de 13% de la population américaine pour un coût de 55 milliards de dollars par an. Les données disponibles montrent qu’un traitement antiviral efficace ralentit la progression de la maladie hépatique et améliore la survie. disponibilité des traitements antiviraux, la proportion de patients infectés par le VHC admissibles au traitement et les taux d’initiation et d’achèvement du traitement est très faible [1, 2] La réponse au traitement est mesurée par l’obtention d’une réponse virologique soutenue, définie comme l’absence de réplication 6 mois après l’achèvement d’un traitement complet Avec le traitement standard actuel utilisant l’interféron pégylé Peg-IFN et la ribavirine RBV, seulement 54% -56% des sujets obtiennent une RVS, avec des taux plus faibles chez les patients infectés par le VHC. génotypes 1 et 4 ~ 40% [3-5] Ainsi, une proportion significative de patients infectés reste à risque de progression La réduction du risque est plus importante chez les patients qui obtiennent une RVS ou terminent un cycle complet de traitement, mais un bénéfice est observé chez la plupart des patients traités [6, 7 Le HCV est également associé à un risque plus élevé de diabète, avec une réduction du risque chez les personnes traitées qui présentent une RVS [8] Les inhibiteurs de sérine protéase de première génération incluant le bocéprévir et le télaprévir ont été développés selon la structure de la protéase NS3 du VHC de génotype 1 Le génotype 1 du VHC est le génotype dominant en Amérique du Nord et en Europe occidentale, et le plus difficile à traiter. Par conséquent, la récente approbation par la FDA des nouveaux agents antiviraux à action directe contre le VHC de génotype 1 est une bonne nouvelle. démontrer une certaine activité contre le génotype 2 du VHC, il y a très peu d’efficacité contre le génotype 3, d’où l’indication approuvée se médicaments contre l’infection par le VHC de génotype 1 seulement

CYCLE DE VIE ET ​​CIBLES POUR LES DROGUES ANTI-HCV

Le cycle de vie du VHC commence avec l’entrée du VHC dans les hépatocytes de l’hôte par endocytose médiée par le récepteur [9, 10]. Il s’ensuit une désintégration du virus avec la libération de l’ARN du VHC monocaténaire dans le cytoplasme. le réticulum endoplasmique, où il est traduit en une seule grande polyprotéine Cette polyprotéine est ensuite traitée par des protéases virales et hôtes en plusieurs protéines structurelles et non structurales Figure 1 Les protéines structurales assemblent de nouvelles particules virales, et les protéines non structurales participent à la réplication virale impliqués dans le traitement post-traductionnel sont la protéase NS2-3 et la protéase NS3 / 4A. Une fois le génome viral traduit, la réplication virale commence par une réplication virale largement induite par la protéine non structurale NS5B RdRp ARN polymérase. les cellules infectées [9, 10]

Le cycle de vie du virus de l’hépatite C Toutes ces étapes servent de cibles potentielles pour les AAD Le bocéprévir et le téléprevir inhibent directement et spécifiquement la sérine protéase du VHC NS3 / 4A, empêchant ainsi le clivage de la chaîne polyprotéique du VHC. et l’arrêt de la réplication virale [9, 10]. De nombreux autres agents, dont les inhibiteurs nucléosidiques, non nucléosidiques et nucléotidiques de l’ARN polymérase, les inhibiteurs de l’entrée et les agonistes du récepteur 7 de type Toll sont également en cours de développement.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le mécanisme d’inhibition de la protéase NS3 implique la formation d’une liaison covalente réversible stable entre le cétoamide du médicament et la sérine du site actif protéase NS3, qui est la protéase qui intervient dans le clivage de la polyprotéine du VHC pour former les protéines fonctionnelles essentielles à la propagation virale. rapidement absorbé et éliminé demi-vie plasmatique moyenne, liée au métabolisme, de 3-5 heures L’exposition au bocéprévir augmente d’une manière liée à la dose, mais pas à une dose proportionnelle, sur la gamme de 200-800 mg 3 fois par jour augmente considérablement la biodisponibilité du bocéprévir de 40% à 60%, quelle que soit la teneur en matières grasses, et le bocéprévir doit être administré avec les repas Une fois absorbé, il est largement métabolisé par l’aldo-céto réductase et dans une moindre mesure par les enzymes CYP3A4 / 5. la voie produit des stéréoisomères inactifs et réduits en cétone Le bocéprévir et ses métabolites sont éliminés principalement par la clairance hépatique Le bocéprévir est éliminé principalement dans les fèces ~ 80% avec des quantités moindres éliminées dans l’urine ~ 9% Le télaprévir est également rapidement absorbé et a une demi-dose d’élimination. Elle est absorbée par le foie lors du métabolisme de premier passage, entraînant des concentrations élevées dans le foie [12]. L’exposition systémique au télaprévir a été augmentée de 237% lorsque le télaprévir était administré avec un repas gras standard comparativement au jeûne. Comme le type de repas affecte significativement l’exposition au télaprévir, il doit toujours être pris avec des aliments contenant au moins 20 grammes de matières grasses. Le télaprévir est largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450 CYP3A4 Le télaprévir est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un substrat. et inhibiteur de la P-glycoprotéine Après administration orale, le télaprévir est modérément lié aux protéines plasmatiques, principalement à la glycoprotéine alpha-1-acide et à l’albu. min Cette liaison est dépendante de la concentration, diminue avec l’augmentation des concentrations de télaprévir L’élimination est principalement dans les fèces ~ 80% avec une élimination rénale minimale ~ 1%

ESSAIS CLINIQUES

Le télaprévir et le bocéprévir ont été évalués dans des essais cliniques de phase III. Les essais sur le bocéprévir incluent SPRINT-2 chez des sujets naïfs de traitement et RESPOND-2 chez des sujets déjà traités [13, 14]. chez les sujets expérimentés par le traitement Tableau 1 [15-17]

eprevir plus PR pour des semaines supplémentaires basées sur la réponse Telaprevir plus PR pendant 12 semaines, puis des semaines supplémentaires de PR basé sur la réponse Telaprévir plus PR pendant 12 semaines, puis 36 semaines supplémentaires de PR Étude médicaments Type d’interféron Peg-IFN 2b Peg-IFN 2b Peg -IFN 2a Peg-IFN 2a Dose d’interféron 15 μg / kg / semaine 15 μg / kg / semaine 180 μg / semaine 180 μg / semaine Dose de ribavirine 06-14 g / jour 06-14 g / jour 10-12 g / jour 10 -12 g / jour Dose DAA 800 mg toutes les 8 heures 800 mg toutes les 8 heures 750 mg toutes les 8 heures 750 mg toutes les 8 heures Introduction 4 Oui Oui Non Seulement dans 1 bras Durée du traitement Triple durée du traitement 24 ou 32 semaines 32 semaines 8 ou 12 semaines 12 semaines Durée du traitement en cas de réponse précoceb 28 semaines 36 semaines 24 semaines 48 semaines Durée du traitement en l’absence de réponse précoceb 48 semaines 4 8 semaines 48 semaines 48 semaines Taux d’ARN du VHC ≥ 100 UI / mL à la semaine 12 ou ARN du VHC détectable à la semaine de traitement 24 VAR ≥ 100 UI / mL à la semaine 12 du traitement ou ARN du VHC détectable au traitement semaine 24 taux d’ARN du VHC de> 1000 UI / mL à la semaine de traitement 4, taux d’ARN du VHC de> 1000 UI / mL à la semaine 12 du traitement ou ARN du VHC détectable aux semaines 24-40 niveau d’ARN du VHC de> 1000 UI / mL à la semaine de traitement 4, taux d’ARN du VHC de 1000 UI / mL à la semaine 12, ou ARN du VHC détectable aux semaines 24-40. Essais sur le bocéprévir Telaprévir Trialsa Caractéristiques des participants au traitement Patients naïfs de traitement Patients traités par SPRINT-2 RESPOND -2 Patients traités-naïfs ADVANCE Patients traités par un traitement expérimental RÉALISER Nombre de participants 1 097 403 1088 662 Race,% Blanc 82 85 89 93 Afro-américain 14 12 9 45 Sexe masculin,% 60 605 58 69 Cirrhose,% 9 12 6 255 Baseline charge virale de 800 000 UI / mL,% 86 875 77 88 Réponse au traitement antérieur,% Réponse nulle NA 0 NA 28 Réponse partielle NA 36 NA 19 Rechute NA 64 NA 53 Plan d’étude Groupes d’étude Groupe 1 contrôle PR pendant 48 semaines RP pendant 48 semaines PR pendant 48 semaines PR pendant 48 semaines Groupe 2 PR pendant 4 semaines, puis bocéprévir plus PR pendant 44 semaines supplémentaires PR après 4 semaines, puis bocéprévir plus PR pendant 44 semaines supplémentaires Telaprevir plus PR pendant 8 semaines, puis supplément semaines de RP basées sur la réponse PR au début pendant 4 semaines, puis télaprévir plus PR pendant 12 semaines, puis 34 semaines supplémentaires de PR Groupe 3 PR pendant 4 semaines, puis bocéprévir plus PR pendant 24 semaines avec ou sans semaines supplémentaires de PR basée sur la réponse PR au début du traitement pendant 4 semaines, puis sur le bocéprévir plus PR pendant des semaines supplémentaires en fonction de la réponse au télaprévir plus PR pendant 12 semaines, puis semaines de PR basées sur la réponse Telaprevir plus PR pendant 12 semaines, puis 36 semaines supplémentaires de PR Étude médicaments Type d’interféron Peg-IFN 2b Peg-IFN 2b Peg-IFN 2a Peg-IFN 2a Dose d’interféron 15 μg / kg / semaine 15 μg / kg / semaine 180 μg / semaine 180 μg / semaine dose de ribavirine 06-14 g / jour 06-14 g / jour 10-12 g / jour 10-12 g / jour dose de DAA 800 mg toutes les 8 heures 800 mg toutes les 8 heures 750 mg toutes les 8 heures 750 mg toutes les 8 heures Introduction 4 semaines Oui Oui Non Seulement dans 1 bras Durée du traitement Triple durée du traitement 24 ou 32 semaines 32 semaines 8 ou 12 semaines 12 semaines Durée du traitement en cas de réponse précoceb 28 semaines 36 semaines 24 semaines 48 semaines Durée du traitement en l’absence de réponse précoceb 48 semaines 48 semaines 48 semaines 48 semaines Réglementation d’arrêt Taux d’ARN du VHC ≥100 UI / mL chez les patients traités t semaine VHC, ou ARN détectable du VHC à la semaine de traitement 24 VHC ≥ 100 UI / ml à la semaine 12, ou ARN VHC détectable à la semaine de traitement 24 VHC ARN de> 1000 UI / ml à la semaine de traitement 4, VHC Taux d’ARN de> 1000 UI / mL à la semaine 12, ou ARN du VHC détectable aux semaines 24-40 niveau d’ARN du VHC> 1000 UI / mL à la semaine de traitement 4, taux d’ARN du VHC> 1000 UI / mL au traitement semaine 12, ou ARN du VHC détectable aux semaines 24-40 Abréviations: DAA, agent antiviral à action directe; VHC, virus de l’hépatite C; NA, non applicable; Peg-IFN, interféron alfa pégylé; PR, interféron alfa pégylé et ribavirine Le tableau n’inclut pas l’essai ILLUMINATE La conception de l’étude et les résultats de l’essai ILLUMINATE sont discutés dans le textebLa définition de la réponse virologique précoce pour guider la réponse guidée variait pour les deux agents. comme des niveaux indétectables d’ARN du VHC à la semaine 4 prolongée à la semaine 12 du traitement prolongé réponse virologique rapide Ces patients étaient éligibles pour recevoir 24 semaines totales de traitement Ceux qui ne répondaient pas aux critères mais avaient des niveaux indétectables d’ARN du VHC à la semaine 24 ont reçu 48 semaines Pour le bocéprévir, la réponse virologique précoce était définie comme des taux indétectables d’ARN du VHC à la huitième semaine de traitement. Si cette période était prolongée jusqu’à la semaine 24, les patients pouvaient recevoir 28 semaines si le traitement était naïf ou 36 semaines au total. Ceux qui n’ont pas eu de réponse précoce ont continué à prendre Peg-IFN-ribavirine pendant 48 semaines supplémentaires.

Tableau 2 Mutations primaires et fréquences dans les essais cliniques de sujets traités par Telaprevir- ou bocéprévir-based Telaprevir bocéprévir variante de résistance primaire V36A / Ma … T54A / Sa … R155K / Ta … A156Sa … A156T / Vb … … V36Ma … T54Aa … R155Ka … V170Aa … A156Tb Fréquence du traitement,% Sujets naïfs de traitement 12 … Sujets traités 22 … Sujets n’ayant pas atteint la RVS 80 … Sujets infectés par le VHC de génotype 1a … 54 Sujets infectés par le VHC de génotype 1b … 48 Sujets avec percée virale … 75 Sujets avec une réponse incomplète … 92 Sujets rechuteurs … 41 Telaprevir Bocéprévir Variante associée à la résistance primaire V36A / Ma … T54A / Sa … R155K / Ta … A156Sa … A156T / Vb … … V36Ma … T54Aa … R155Ka … V170Aa … A156Tb Fréquence de traitement,% Sujets naïfs de traitement 12 … Sujets traités 22 … Sujets n’ayant pas atteint SVR 80 … Sujets avec le génotype 1a du VHC … 54 Sujets avec le génotype 1b du VHC … 48 Sujets avec une percée virale … 75 Sujets avec une réponse incomplète … 92 Sujets rechuteurs … 41 Abréviations: VHC, virus de l’hépatite C; RVS, réponse virologique soutenue, qui confèrent une résistance à faible niveau de 3 à 25 fois et une diminution de 2-10 fois de la concentration inhibitrice médiane pour le télaprévir et le bocéprévir, respectivement, qui confèrent une résistance de haut niveau> 25 fois et 50 fois moins concentration inhibitrice médiane pour le télaprévir et le bocéprévir, respectivement

Essais de bocéprévir

Les essais SPRINT-2 et RESPOND-2 ont évalué l’efficacité et l’innocuité du bocéprévir chez les sujets naïfs de traitement n = 1 097 et n = 403 précédemment traités avec le génotype 1 du VHC [13, 14]. les deux essais, y compris un groupe témoin avec Peg-IFN et RBV pendant 48 semaines et 2 groupes de traitement combinés avec bocéprévir, Peg-IFN, et RBV Tableau 1 Ces essais ont utilisé une stratégie «d’entrée» durant laquelle tous les groupes d’étude ont reçu Peg- IFN et RBV pendant 4 semaines La raison de la phase initiale était d’abaisser les taux d’ARN du VHC avant l’exposition au bocéprévir, réduisant ainsi le risque de percée virale ou de résistance au DAA [18]. et RBV pour les 44 semaines restantes L’un des 2 groupes de bocéprévir a reçu du bocéprévir plus Peg-IFN-RBV pendant 44 semaines groupe à dose fixe Boc-PR, tandis que le second groupe bocéprévir a reçu un traitement guidé par réponse; Groupe Boc-PR RGT; Le traitement a été interrompu précocement à 28 et 36 semaines chez des sujets naïfs ou ayant déjà reçu un traitement, respectivement si la réponse virologique rapide et prolongée était indétectable à la semaine 8 et demeurait négative jusqu’à la semaine 24. Les patients n’ayant pas eu de réponse ont continué Peg-IFN -RBV pendant 20 semaines supplémentaires pour un total de 48 semaines de traitement Le critère principal était la proportion de sujets présentant une RVSFigure 2 affiche les résultats des essais sur le bocéprévir. Le taux de RVS était significativement plus élevé dans les groupes bocéprévir que dans le groupe témoin. Soixante-trois pour cent et 66% des sujets naïfs de traitement ont obtenu une RVS avec une dose fixe de Boc-PR RGT et de Boc-PR, respectivement, contre 38% dans le groupe témoin, P & lt; 0001 pour les deux Un total de 44% des sujets du groupe RGT étaient des niveaux d’ARN du VHC indétectables des premiers intervenants aux semaines 8 à 24 et ont reçu un traitement de 28 semaines

Figure 2View largeDownload slide Résultats de l’efficacité du bocéprévir A, B et du télaprévir C, D essais L’axe des y présente les taux de réponse virologique soutenue SVR A et B, les données des essais SPRINT-2 et RESPOND-2, respectivement. assigné à un groupe témoin avec interféron alfa Peg-IFN et ribavirine RBV pendant 48 semaines, un groupe avec 4 semaines Peg-IFN-RBV suivi d’un traitement guidé par la réponse avec bocéprévir plus Peg-IFN-RBV Boc-PR [RGT], ou un groupe avec 4 semaines d’introduction de Peg-IFN-RBV suivi de bocéprévir et de Peg-IFN-RBV pendant 44 semaines Boc-PR [fixé] Dans les groupes Boc-PR RGT, le traitement a été arrêté 28 et 36 semaines chez les sujets naïfs ou traités, respectivement chez les sujets présentant une réponse virologique rapide et prolongée, un taux d’ARN du VHC inacceptable à la semaine 8, resté négatif jusqu’à la semaine 24 C et D, les données de l’étude ADVANCE et RÉALISER des essais, respectivement dans l’essai ADVANCE, chez des patients naïfs Les sujets ont été assignés à un groupe témoin avec Peg-IFN-RBV pendant 48 semaines PR48, un groupe avec 12 semaines de télaprévir en association avec Peg-IFN-RBV T12PR, ou un groupe avec 8 semaines de télaprévir en association avec Peg-IFN- Le traitement a été interrompu précocement à 24 semaines si les sujets atteignaient des taux indétectables d’ARN du VHC à la semaine 4 qui étaient prolongés jusqu’à la semaine 12, soit une réponse virologique rapide et prolongée dans le cadre du traitement par l’étude REALIZE. patients expérimentés, les sujets ont été randomisés à PR48, T12PR48, ou à une période de 4 semaines avec Peg-IFN-RBV avant la phase de traitement par télaprévir / T12PR48 Tous les sujets ont poursuivi le traitement jusqu’à 48 semaines sans aucune réponse virale. traitement guidé par la réponse dans l’essai REALIZEFigure 2Voir la grande diapositive de téléchargement Résultats de l’efficacité du bocéprévir A, B et du télaprévir C, D essais L’axe des y présente les taux de réponse virologique soutenue SVR A et B, Essais SPRINT-2 et RESPOND-2, respectivement Dans ces essais, les sujets ont été assignés à un groupe témoin avec interféron alpha Peg-IFN pégylé et ribavirine RBV pendant 48 semaines, un groupe avec 4 semaines Peg-IFN-RBV par traitement avec réponse au bocéprévir plus Peg-IFN-RBV Boc-PR [RGT], ou un groupe avec 4 semaines d’introduction de Peg-IFN-RBV suivi de bocéprévir et de Peg-IFN-RBV pendant 44 semaines Boc-PR [Fixe] Dans les groupes RGT Boc-PR, le traitement a été arrêté tôt 28 et 36 semaines chez les sujets naïfs et traités, respectivement, si les sujets avaient une réponse virologique rapide et prolongée indétectable taux d’ARN du virus de l’hépatite C [VHC] à la semaine 8 Dans les essais ADVANCE et REALIZE, les sujets ont été assignés à un groupe témoin avec Peg-IFN-RBV pendant 48 semaines. PR48, un groupe 12 semaines de télaprévir en association avec Peg-IFN-RBV T12PR, ou un groupe de 8 semaines o Le traitement a été interrompu précocement à 24 semaines si les sujets atteignaient des taux indétectables d’ARN du VHC à la semaine 4 qui étaient prolongés jusqu’à la semaine 12, c’est-à-dire qu’ils avaient prolongé le traitement par télencervir. réponse virologique rapide Chez les patients traités par REALIZE, les sujets ont été randomisés à PR48, T12PR48 ou à une période de 4 semaines avec Peg-IFN-RBV avant l’arrivée du traitement par télaprévir / T12PR48. De même, 69% et 75% des rechuteurs précédents avaient respectivement une RVS avec Boc-PR RGT et Boc-PR, contre 29% chez ceux recevant Peg. -IFN et RBV P & lt; 001 Figure 2 Quarante pour cent et 52% des répondeurs partiels antérieurs avaient une RVS avec Boc-PR RGT et Boc-PR dose fixe, respectivement, comparé à 7% chez ceux recevant Peg-IFN et RBV Chez les Afro-Américains, les taux SVR étaient de 42% Trop peu de sujets avaient une cirrhose pour faire des comparaisons raisonnables dans les taux de RVS Les rechuteurs précédents ont mieux répondu que les non-répondeurs précédents, c.-à-d., les sujets avec une diminution de> 2 log10 comparativement à 23% chez les sujets non traités. qui ont gardé des taux d’ARN du VHC détectables tout au long de la thérapie Un total de 42% des sujets du groupe RGT étaient des taux d’ARN du VHC indétectables chez les répondeurs précoces aux semaines 8-24 et ont reçu un traitement de 36 semaines

Essais de télaprévir

Les essais ADVANCE et REALIZE ont évalué l’efficacité et l’innocuité du télaprévir chez les sujets naïfs de traitement n = 1 088 et n = 662 précédemment traités avec le génotype 1 [15, 17]. Les sujets ont été randomisés dans 3 groupes, incluant la norme actuelle de Peg-IFN et RBV pour le groupe témoin de 48 semaines ou pour 1 des 2 groupes de traitement combinés comprenant le télaprévir plus Peg-IFN et RBV Tableau 1 Dans les groupes télaprévir, les sujets ont reçu 8 ou 12 semaines de télaprévir en plus de Peg-IFN et RBV T8PR ou T12PR, suivis respectivement par Peg-IFN et RBV jusqu’à la semaine 24, soit 16 ou 12 semaines supplémentaires de Peg-IFN et RBV, respectivement sujets naïfs de traitement ayant atteint des niveaux indétectables d’ARN du VHC à la semaine 4 s’étendant jusqu’à la semaine 12 la réponse virologique rapide prolongée [eRVR] a arrêté le traitement à la semaine 24, alors que ceux qui ne répondaient pas à ces critères ont reçu 24 semaines supplémentaires de Peg-IFN et RBV. Tous les sujets précédemment traités ont poursuivi le traitement pendant 48 semaines au total. Les taux de RVS pour les groupes T12PR et T8PR étaient de 79% et 75%, respectivement, contre 46% dans le groupe témoin P & lt; 0001 Figure 2 Cinquante-huit pour cent des sujets naïfs de traitement avaient un eRVR et pouvaient donc arrêter le traitement au début Telaprévir était efficace dans plusieurs sous-groupes Plus précisément, le taux de RVS chez les Afro-Américains était de 62%; Une proportion similaire de sujets atteints de cirrhose ont obtenu une RVS. Toutefois, seuls quelques sujets ont été inclus dans ces sous-groupes clés. L’essai ILLUMINATE a été conçu pour déterminer s’il y avait un avantage additionnel à prolonger le traitement de 24 à 48 semaines chez les sujets traités par eRVR. [16] Dans cette étude, les taux de RVS chez les sujets ayant un RVPv randomisés à 24 semaines versus 48 semaines de télaprévir étaient respectivement de 92% et de 88%, ce qui montre qu’il n’y a aucun avantage à prolonger la thérapie. Figure 2 [17] Traitement initial pendant 4 semaines avec Peg-IFN et RBV avant traitement par télaprévir dans une population n’ayant pas répondu à un traitement antérieur n’améliorant pas les taux de RVS sur des groupes de départ simultanés regroupés dans les analyses FDA les taux de RVS étaient de 86% chez les rechuteurs antérieurs, 59% chez les répondeurs partiels, et 32% chez les répondeurs nuls dans le groupe télaprévir, contre 22%, 15%, un Les taux de RVS chez les sujets cirrhotiques ayant reçu un traitement combiné étaient de 87% 48 sur 55 sujets pour les rechuteurs antérieurs, 34% 11 sur 32 sujets pour les répondeurs partiels antérieurs, et 14% 7 des 50 sujets pour répondeurs nuls antérieurs comparés à 13% 2 des 15 sujets, 20% 1 des 5 sujets, et 10% 1 des 10 sujets, respectivement, pour les sujets recevant Peg-IFN et RBV Le taux de RVS pour les personnes de race noire était de 63% 12 de 19 sujets, contre 65% 328 sur 503 sujets pour les sujets blancs Collectivement, ces données montrent que l’ajout de l’AAD à la PEG-IFN-RBV entraîne des taux significativement plus élevés de RVS chez les sujets naïfs et non traités. infection par le génotype 1, comparativement au Peg-IFN-RBV seul. Cependant, il existe plusieurs différences entre les essais qui limitent toute comparaison directe. Ces essais ont utilisé différentes formulations de Peg-IFN, différentes doses de RBV et différentes durées de traitement. En outre, les deux essais ont employé des définitions différentes pour la réponse précoce ou la futilité du traitement. Les essais sur le bocéprévir ont permis l’érythropoïétine pour l’anémie; les essais de télaprévir n’ont pas donné ces différences, les résultats de ces essais ne sont pas directement comparables

TOXICITÉ ET ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES

L’efficacité de ces nouveaux agents dans la pratique clinique devrait être partiellement compensée par de nouveaux défis avec des effets indésirables augmentés et un arrêt précoce dû à ces effets indésirables. Dans tous les essais de phase 3 ci-dessus, les EI étaient significativement plus fréquents dans les bras de traitement. AE associée à des régimes contenant du bocéprévir Environ 49% des sujets recevant le bocéprévir dans l’essai SPRINT-2 présentaient une anémie contre 29% dans le groupe Peg-IFN-RBV, nécessitant une administration d’érythropoïétine dans 43% contre 24% dans le -FN-RBV groupe [14] Dysgeusie survenue plus de deux fois plus souvent chez les receveurs de bocéprévir Neutropénie 85% et thrombocytopénie ~ 30% étaient également plus fréquents chez les receveurs de bocéprévir Dans les analyses groupées, la fréquence d’abandon dû à un AE ne différait pas significativement entre sujets recevant du bocéprévir et ceux recevant un traitement standard 13% vs 12% Les EI les plus fréquents avec le télaprévir étaient le prurit et les éruptions cutanées. Les sujets recevant le télaprévir ont présenté un prurit et 56% ont rapporté une éruption cutanée contre respectivement 28% et 34% des sujets traités par Peg-IFN et RBV seuls [15-17]. Les éruptions cutanées sont typiquement eczémateuses, maculopapulaires et papulo-lichénoïdes; se produit dans les 16-20 premiers jours de traitement; et résout généralement plus de 4-6 semaines après l’achèvement L’éruption était sévère chez environ 5% des sujets L’anémie était aussi fréquente chez les sujets recevant le télaprévir 37% vs 19% dans le groupe témoin Quatorze pourcent des sujets avaient une valeur d’hémoglobine de & lt; 85 g Par exemple, des hémorroïdes, une brûlure rectale et un prurit ont été observés chez 29% des sujets recevant le télaprévir contre 7% des témoins. Dans les analyses groupées, les taux d’abandon du traitement étaient de 17% pour les patients recevant le télaprévir. dans les bras télaprévir et 4% dans les bras Peg-IFN-RBV

LA RÉSISTANCE

En raison d’un taux de réplication très élevé et d’un manque de relecture efficace, on estime que chaque variante nucléotidique du VHC est produite chaque jour chez un hôte donné [19] Les variants associés à la résistance sont présents en petit nombre 03% -28% Les variantes suivantes ont été rapportées chez des sujets naïfs: V36M, 09%, R155K 07%, V170A 02%, et R109K 02% [21]. Il existe des différences dans la prévalence des RAV par sous-type de VHC; Les individus infectés par des souches de génotype 1 du VHC présentent une prévalence de RAV beaucoup plus élevée que ceux infectés par le VHC de génotype 1b 86% vs 14% [20] Dans les essais biochimiques et de réplicons, l’émergence des mutations suivantes réduit modérément la sensibilité au bocéprévir: V36M / A, T54A / S, R155K / T, V170A, V55A, V158I et M175L Une réduction significative de la susceptibilité se produit avec les mutations A156T et A156V, bien qu’il soit remarquable que les réplicons portant la mutation A156T soient significativement moins ajustés que les réplicons porteurs d’autres résistances mutations [19] Les mutations doubles ont conféré une augmentation multiplicative plutôt qu’additionnelle de la résistance. Dans les essais de phase 3, 7% des sujets ont présenté des RAV au départ, mais cela n’a pas affecté significativement la RVS. L’émergence de RAV était significativement associée à une percée virologique. ou échec. Chez les sujets recevant un schéma thérapeutique contenant du télaprévir, des variants résistants au télaprévir ont été observés chez 12% des patients. de groupes naïfs de traitement et 22% de groupes expérimentés en traitement Des variants associés à la résistance ont été détectés chez 80% de ceux qui n’atteignent pas de RVS, et cette proportion diminuait après l’arrêt du télaprévir. La résistance se manifeste habituellement au cours des 12 premières semaines. Le recours au télaprévir et les RAV ont tendance à être remplacés par le virus sauvage en l’absence de pression sélective du télaprévir. Tableau 2 Il existe probablement des différences dans la réponse au traitement en fonction des RAV présents. Il a été suggéré que les RAV résistance, par exemple, V136M et V170A peuvent être surmontés par une concentration élevée de médicaments obtenus par les régimes utilisés dans les essais récents, tandis que les RAV qui confèrent une résistance élevée ne peuvent être supprimés que partiellement. [20, 21] attendu

POPULATIONS SPÉCIALES

Actuellement, aucune étude de phase 3 n’a été publiée sur les AAD chez les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine (VHC), les personnes atteintes d’insuffisance rénale chronique ou les enfants. en association avec Peg-IFN et RBV, améliorera significativement la RVS dans la population co-infectée par le VHC et le VIH, mais peut-être pas autant dans la population monoinfectée par le VHC. Les essais cliniques de phase 2 ainsi que les études pharmacologiques de ces agents chez les Les données font également défaut chez les personnes présentant une infection aiguë par le VHC, une cirrhose décompensée, une greffe d’organe et la co-infection par le virus de l’hépatite B. L’utilisation des AAD est susceptible d’être très limitée chez les sujets infectés par le VIH. patients atteints d’insuffisance rénale chronique pour des raisons de toxicité, en particulier de la RBV Comme le bocéprévir et le télaprévir potentialisent l’anémie associée à la RBV, L’association risque d’aggraver l’anémie et de mettre en danger la vie des patients. Les patients atteints de cirrhose représentent un défi important car ils sont moins susceptibles d’obtenir une RVS que ceux qui présentent un degré moindre de fibrose. IFN et RBV ont été suggérés

PRESCRIRE DES DAA

Le bocéprévir est administré à raison de 800 mg trois fois par jour en association avec Peg-IFN plus RBV. Le bocéprévir doit être pris avec des aliments, car cela augmente l’exposition au bocéprévir chez les patients naïfs de traitement, après une phase initiale de 4 semaines avec Peg-IFN et RBV seul, le bocéprévir est ajouté au Peg-IFN et à la RBV pendant 24 semaines à la semaine 28 Figure 3 Si les patients ont un taux d’ARN du VHC indétectable à la 8ème semaine de traitement, le traitement peut être arrêté à 28 semaines. , puis la trithérapie est poursuivie pendant 8 semaines supplémentaires jusqu’à la semaine 36 suivie de 12 semaines supplémentaires de Peg-IFN-RBV jusqu’à la semaine 48

Le traitement est considéré comme complet si les patients ont une réponse virologique rapide et prolongée avec un taux indétectable d’ARN du VHC du virus de l’hépatite C à la huitième semaine de traitement. qui reste négatif jusqu’à la semaine 24 Neg-Neg Les patients atteints de cirrhose doivent être traités pendant toute la durée du traitement, soit 48 semaines. Abréviations: BPR, bocéprévir avec interféron alfa pégylé et ribavirine; LI, introduction avec l’interféron alfa pégylé et la ribavirine Figure 3Voir grandDownload slideBocéprévir traitement combiné pour les patients naïfs de traitement A et non répondeurs au traitement antérieur B Les répondeurs nuls n’ont pas été inclus dans les essais de bocéprévir Le traitement est considéré comme complet si les patients ont une réponse virologique rapide et prolongée. Neg-Neg Les patients atteints de cirrhose doivent être traités pendant toute la durée du traitement, soit 48 semaines. Abréviations: BPR, bocéprévir avec interféron alfa pégylé et ribavirine; LI, introduction avec l’interféron alfa pégylé et la ribavirine Les patients traités sont séparés en répondeurs partiels et rechuteurs ou répondeurs nuls Les répondeurs partiels antérieurs et les rechuteurs reçoivent une phase de début de 4 semaines avec Peg-IFN-RBV suivie d’une trithérapie pour 32 Si l’ARN du VHC est indétectable à la semaine 8, alors tout traitement peut être arrêté à la semaine 36. Si l’ARN du VHC est décelable à la semaine 8, l’administration de Peg-IFN-RBV est poursuivie pendant 12 semaines à 48 semaines. Par exemple, ceux qui ont présenté une diminution du taux d’ARN du VHC inférieure ou égale à 2 log10 à la 12e semaine de traitement, ainsi que ceux atteints de cirrhose compensée, devraient recevoir une phase d’entrée de Peg-IFN et de RBV pendant 4 semaines. De plus, les patients naïfs de tout traitement qui présentent une réponse médiocre au traitement par Peg-IFN-RBV après 4 semaines et une baisse de 1 log10 du taux d’ARN du VHC devraient également être pris en compte pendant 44 semaines supplémentaires. trithérapie Ces patients peuvent Inversement, chez les patients naïfs de traitement ayant des taux d’ARN du VHC indétectables après la période initiale, l’administration de bocéprévir peut ne pas entraîner un taux de RVS plus élevé que chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement. réalisé avec l’utilisation de Peg-IFN et de RBV seul Si le patient a un taux d’ARN du VHC ≥ 100 UI / mL à la semaine 12 ou un taux d’ARN du VHC détectable et confirmé à la semaine 24, le traitement doit être arrêté. Le risque de développer des mutations résistantes est faible chez ces patients. Le delaprevir est dosé à 750 mg 3 fois par jour toutes les 7 à 9 heures en association avec Peg-IFN plus RBV. Le télaprévir doit être pris avec au moins 20 grammes. Comme le montre la figure 4, pour les patients naïfs de traitement et les rechuteurs antérieurs, la durée globale du traitement est déterminée par la réponse aux semaines 4 et 12 Chez les patients naïfs de traitement, le télaprévir est administré pendant les 12 premières semaines de traitement. traitement Chez les patients obtenant un eRVR, Peg-IFN-RBV est administré pendant 12 semaines supplémentaires pour une durée totale de 24 semaines; D’autres patients continuent Peg-IFN-RBV pour une durée totale de 48 semaines. Chez les patients prétraités avec une réponse partielle ou nulle, le télaprévir est administré pendant 12 semaines en association avec Peg-IFN-RBV et avec Peg-IFN-RBV. L’arrêt du traitement est recommandé chez les patients ayant des taux d’ARN du VHC ≥1000 UI / mL à la semaine de traitement 4 ou 12 et chez ceux qui ont un taux d’ARN du VHC détectable confirmé à la semaine de traitement 24. pour atteindre SVR et sont à risque plus élevé de résistance

Le traitement peut être arrêté tôt si les patients ont des taux indétectables d’ARN du VHC du virus de l’hépatite C à la semaine 4 qui est prolongée jusqu’à la semaine 12. Par exemple, s’ils ont une réponse virologique rapide prolongée [eRVR] Les patients atteints de cirrhose doivent être traités pendant toute la durée du traitement, soit 48 semaines. Figure 4Voir grandDownload slideTelaprevir traitement combiné pour les patients naïfs de traitement et antécédents de rechute A et non répondeurs au traitement antérieur répondeurs B Le traitement peut être interrompu précocement si les patients ont des taux indétectables d’ARN du VHC du virus de l’hépatite C à la semaine 4 qui est prolongée jusqu’à la 12e semaine, soit une réponse virologique rapide prolongée [eRVR] Les patients cirrhotiques doivent être traités pendant toute la durée du traitement. traitement, soit 48 semaines. Aucune DAA ne doit être administrée en monothérapie et ne doit être ribed avec Peg-IFN et RBV Dose n’est pas recommandée Chez les patients qui ne parviennent pas à éradiquer l’infection avec un DAA, le retraitement avec le second agent n’est pas recommandé en raison du risque élevé de résistance

DIRECTIONS FUTURES

L’approbation du bocéprévir et du télaprévir offre des avancées majeures dans le traitement des personnes infectées par le VHC. Cependant, de nombreuses questions subsistent, notamment sur l’utilisation de nouveaux agents pour les personnes non infectées par le VHC et sur les rôles précis de l’interleukine 28B et des polymorphismes de l’inosine triphosphatase. Dans le dépistage et la sélection des patients Enfin, Peg-IFN et les régimes d’épargne RBV sont dans les premiers essais cliniques et représenteraient la prochaine avancée dans le traitement du VHC

CONCLUSIONS

Les résultats des essais cliniques récemment publiés démontrent que l’ajout d’inhibiteurs de protéase à action directe à Peg-IFN plus RBV améliore grandement les chances d’obtenir une RVS chez les patients infectés par le VHC de génotype 1. Ces nouveaux agents élargiront considérablement le bassin de patients Les avantages de nouveaux agents peuvent également être compensés par l’augmentation de la résistance virale et des EI Malgré ces considérations, ces nouveaux ajouts à l’arsenal thérapeutique contre le VHC sont en train de changer. notre approche du traitement

Remarques

Remerciements

Nous sommes reconnaissants aux Docteurs Raymond Chung et Bruce Bacon pour leurs suggestions et commentaires dans la préparation de ce manuscrit

Aide financière

A A B a reçu un soutien à l’Université de Pittsburgh de Merck Sharp & amp; Dohme Corp

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués