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Chimiothérapie antimicrobienne pour la maladie du légionnaire: lévofloxacine par rapport aux macrolides

Contexte L’épidémie communautaire de légionellose survenue en juillet à Murcie, en Espagne – à notre connaissance, la plus grande épidémie de ce genre – a permis de comparer la réponse clinique des patients atteints de pneumonie à Legionella traités par la lévofloxacine à celle des patients traités. avec les macrolides et de déterminer le rôle de la rifampicine combinée à la lévofloxacine dans le traitement de la légionellose sévèreMéthodes Une étude observationnelle, prospective, non randomisée a été menée impliquant des patients vus à notre hôpital hospitalier “JM Morales Meseguer”; Pour comparer les deux régimes antibiotiques macrolides vs lévofloxacine, les patients ont été stratifiés par la gravité de la pneumonie Durée de la fièvre, résultat clinique, les complications, les effets secondaires, et la durée du séjour hospitalier ont été enregistrés Afin d’évaluer les effets potentiels du traitement adjuvant par la rifampicine, les patients traités par lévofloxacine plus rifampicine ont été évalués et comparés avec des paires témoins traitées avec la lévofloxacine seule. Résultats A l’exception des patients décédés, tous les patients ont été guéris. groupes dans les résultats cliniques pour les patients atteints de pneumonie légère à modérée Néanmoins, chez les patients atteints de pneumonie sévère, la lévofloxacine a exercé une activité supérieure; il était associé à moins de complications% de patients recevant des complications avec la lévofloxacine, comparativement à% des patients recevant des macrolides; P = et séjours hospitaliers moyens plus courts vs jours; Conclusion: Nos résultats suggèrent fortement que la monothérapie à la lévofloxacine est un traitement sûr et efficace contre la maladie des légionnaires, y compris chez les patients atteints d’une maladie sévère. Chez ces patients, la lévofloxacine apparaît être plus efficace que la clarithromycine

La maladie du légionnaire LD est une pneumonie aiguë causée par une espèce de Legionella, un bacille à Gram négatif en forme de bâtonnet omniprésent dans les réservoirs aquatiques Vingt-huit ans après sa détection , de vastes foyers de LD continuent à se produire dans le monde entier. au début, le traitement de choix est passé de l’érythromycine à des macrobiolides ou des fluoroquinolones plus récents Néanmoins, l’expérience clinique avec ces agents est encore limitée, et de nombreux aspects du traitement avec ces agents restent actuellement inconnus. durée de la thérapie, la voie d’administration préférée, et l’impact de la thérapie de combinaisonLa flambée de LD qui a eu lieu dans la ville de Murcia, Espagne, en était, à notre connaissance, la plus grande épidémie jamais rapportée, et elle a Occasion inhabituelle de mener une étude observationnelle des résultats du traitement comparant le traitement par macrolide à la thérapie par quinolone. Nous analysons également le rôle de la combinaison traitement par la lévofloxacine et la rifampicine

Patients et méthodes

un formulaire d’enregistrement de cas standardisé Les informations suivantes ont été enregistrées: l’âge, le sexe, le tabagisme et les habitudes d’alcool, les maladies concomitantes, par exemple le diabète sucré; maladie pulmonaire chronique; maladie cardiaque, rénale, neurologique ou hépatique préexistante; Les patients ont été suivis jusqu’à plusieurs semaines après le diagnostic de pneumonie. La décision d’admission a été prise par des médecins du service des urgences de l’hôpital. Un traitement antimicrobien ambulatoire préalable a été effectué. définie comme l’administration de tout médicament antimicrobien au cours de l’évolution du cas actuel de pneumonie avant l’admission à l’hôpital L’insuffisance respiratoire était considérée comme étant survenue lorsque la pression artérielle partielle du niveau d’oxygène était & lt; mm Hg ou saturation en oxygène dans l’air ambiant était <%> L’hyponatrémie était considérée comme s’étant produite lorsque le taux sérique de sodium était & lt; mmol / L L’anémie a été définie comme un taux d’hémoglobine & lt; mg / dL, la dysfonction rénale a été définie comme un niveau de créatinine sérique & gt; Les patients étaient considérés comme immunodéprimés s’ils recevaient une chimiothérapie cytotoxique ou un traitement immunosuppresseur pour toute maladie sous-jacente. Pour évaluer la gravité de la pneumonie, les patients ont été stratifiés en classes de sévérité. Les complications ont été définies comme le développement d’une insuffisance rénale, d’un épanchement pleural ou d’une admission dans une unité de soins intensifs en soins intensifs pour cause d’instabilité hémodynamique, d’insuffisance respiratoire ou d’insuffisance rénale. Ventilation mécanique pendant l’hospitalisation L’insuffisance rénale a été définie comme une créatininémie ⩾ mg / dL à tout moment pendant l’hospitalisation chez un patient sans altération antérieure connue de la fonction rénale ou une augmentation du taux sérique de créatinine de ⩾ mg / dL chez les patients la fonction rénale Les décès ont été définis comme une pneumonie liée si la pneumonie a été désignée sous-jacente ou immédiate Définition de cas Un cas confirmé de LD était défini comme un cas chez un patient qui remplissait les critères épidémiologiques et qui présentait des symptômes compatibles avec la pneumonie, qui présentaient des signes radiologiques. Les preuves de laboratoire d’une infection par L pneumophila comprenaient l’isolement de L pneumophila à partir d’un échantillon respiratoire, une augmentation du nombre d’anticorps dirigés contre L pneumophila dans des échantillons de sérum en phase aiguë et en phase de convalescence, ou la détection Analyse microbiologique L’évaluation microbiologique comprenait l’évaluation des échantillons d’expectoration si disponibles, des hémocultures, des échantillons de sérum obtenus à l’admission et – des semaines après, et des échantillons d’urine amibiase. D’autres procédures invasives ont été réalisées selon le jugement clinique. L antigènes du sérogroupe L pneumophila dans des échantillons d’urine non concentrés était inve test sérologique de l’antigène urinaire Biotest Legionella EIA Biotest AG Des études sérologiques appariées ont été réalisées avec le test d’immunofluorescence indirecte Vircell SL Des échantillons respiratoires et des hémocultures ont été traités selon des méthodes standard Traitement antimicrobien Traitement antimicrobien après L’hôpital a été administré selon le jugement clinique des médecins responsables. Tous les patients ont reçu des anti-légionelles de première intention. Les options thérapeutiques chez les patients hospitalisés ont été limitées par des politiques antibiotiques institutionnelles. Seule la lévofloxacine a été incluse dans le formulaire hospitalier. -spécial fluoroquinolone; l’azithromycine par voie orale n’était pas incluse, et les préparations intraveineuses d’azithromycine n’étaient pas disponibles en Espagne au moment de l’étude. Pour cette raison, les patients hospitalisés recevaient soit de la clarithromycine, soit de la lévofloxacine par voie orale ou intraveineuse; lorsque la voie intraveineuse était initialement utilisée, un passage au traitement par voie orale était habituellement pratiqué le deuxième ou le troisième jour de traitement. Les patients ambulatoires étaient traités par lévofloxacine ou macrolides par voie orale, par exemple azithromycine ou clarithromycine. Étude de cohorte prospective Évaluer les effets potentiels du traitement adjuvant par la rifampicine. , les patients traités par lévofloxacine plus rifampicine ont été évalués. Quarante-cinq paires de contrôle, appariées pour le score fin et l’insuffisance respiratoire, ont été sélectionnées parmi les patients traités par lévofloxacine seule. Analyse statistique Les résultats sont exprimés en% IC moyenne. Programme statistique Winstat Winstat et logiciel de statistiques SPSS, version SPSS Les variables continues ont été comparées au moyen du test t de Student indépendant, et les variables catégorielles ont été comparées au moyen des χ tests. Les valeurs P ⩽ ont été considérées comme statistiquement significatives.

Résultats

Population étudiée

Dans l’épidémie de DL survenue à Murcie en juillet , des patients suspects de LD ont été vus à notre hôpital. Tous les patients remplissaient les critères cliniques et épidémiologiques de LD. Des infections au L pneumophila ont été observées chez des patients. Les patients exclus de l’analyse présentaient des caractéristiques de base et cliniques: âge, sexe, comorbidités et gravité de la pneumonie identiques à celles des patients inclus. Le diagnostic de pneumonie à Legionella a été fait uniquement par des critères sérologiques chez les patients et par Chez les patients, les résultats des études sérologiques et des tests d’antigènes urinaires étaient positifs. Chez les patients, les résultats de culture des expectorations étaient également positifs. Un patient avait un résultat positif au test d’antigène urinaire et une expectoration positive. une culture positive des expectorations et un résultat sérologique positif des patients diagnostic confirmé de LD, hospitalisation et traitement ambulatoire. Les patients comprenaient des patients masculins et féminins. Leur âge moyen était de plusieurs années. Les maladies sous-jacentes ont été notées en% des patients. La répartition de la gravité de la maladie dans notre étude montre que score fin, I-III et% avaient une maladie sévère Score fin, IV-V L’insuffisance respiratoire était présente chez% des patients qui ont eu une évaluation de l’échange de gaz Chez les patients, il y avait des complications associées Dix patients ont été admis à l’USI % mort Un décès est survenu chez un homme âgé souffrant de multiples pathologies sous-jacentes, décédé d’une pneumonie le jour du traitement. Les macrolides et la lévofloxacine et la rifampicine ont été administrés alternativement, et la deuxième mort est survenue chez un homme multiorganes. échec après des jours de traitement avec la lévofloxacine Trois patients ont développé un épanchement pleural pendant le traitement

Thérapie antimicrobienne

À l’admission à l’hôpital, les patients% avaient reçu un traitement antibiotique antérieur pour une médiane ± ET de ± jours. Les médicaments administrés étaient: amoxycilline / acide clavulanique chez [%] des patients, macrolides chez [%], céphalosporines chez [%], quinolones chez [ %], et l’amoxicilline dans [%] Après l’hospitalisation, les patients ont reçu la dose totale moyenne d’azithromycine par voie orale, g, les patients ont reçu de la clarithromycine pour les patients et iv pour; dose totale moyenne, g, et les patients ont reçu lévofloxacine pour les patients et iv pour; La rifampicine a été prescrite en concomitance chez les patients traités par la lévofloxacine et chez les patients traités par la clarithromycine en mg par jour pendant une durée médiane de plusieurs jours. Le traitement combiné a été instauré à l’admission à l’hôpital ou au cours de la première heure. hospitalisation Certains patients n’étaient pas évaluables pour l’analyse des patients traités à la fois avec des macrolides et de la lévofloxacine ou avec des modifications du traitement antibiotique reçu au cours de l’évolution de la maladie.

Évaluation du résultat du traitement

Lévofloxacine versus macrolides Les patients ayant reçu un traitement adjuvant à la rifampicine ont été exclus de cette analyse et analysés séparément. Globalement, il n’y avait pas de différences significatives d’âge, de sexe et de comorbidité entre les deux groupes de traitement, mais une tendance majeure la gravité de la maladie chez les patients traités par lévofloxacine% a un score Fine ⩾, comparé à% dans le groupe macrolides et la présence d’insuffisance respiratoire était significativement plus fréquente dans ce groupe de patients% dans le groupe lévofloxacine vs% dans le groupe macrolides; P = Pour cette raison, les patients ont été stratifiés dans les classes de gravité: pneumonie légère à modérée Score fin, ⩽ et pneumonie sévère Fine score, ⩾ Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients atteints de maladie légère à modérée étaient similaires dans les deux groupes de traitement , à l’exception d’une fréquence majeure d’insuffisance respiratoire dans le groupe lévofloxacine% dans le groupe lévofloxacine vs% dans le groupe macrolides; Le tableau montre la réponse clinique, comparant le traitement par macrolide et la quinolone. À l’exception du patient traité par la lévofloxacine, tous les patients ont eu une bonne réponse clinique. groupes de traitement chez les patients atteints de pneumonie légère à modérée Néanmoins, les patients atteints d’une maladie grave qui ont été traités avec des macrolides clarithromycine étaient plus susceptibles d’avoir des complications, et la durée moyenne d’hospitalisation était significativement plus élevée par rapport aux jours

Comparaison des résultats cliniques pour les patients atteints de pneumonie à Legionella traités avec de la lévofloxacine ou des macrolidesTable View largeTéléchargement Comparaison des résultats cliniques pour les patients atteints de pneumonie à Legionella traités avec de la lévofloxacine ou des macrolidesL’incidence des effets secondaires globaux était similaire dans les deux groupes de traitement problèmes gastro-intestinaux inclus, tels que nausées, vomissements ou diarrhée en% du groupe macrolide vs% du groupe lévofloxacine; une toxicité hépatique induite par le médicament, définie comme une augmentation à la fois des taux d’aspartate aminotransférase et d’alanine aminotransférase en% du groupe macrolide par rapport au% du groupe lévofloxacine; et phlébite Les patients traités par clarithromycine intraveineuse avaient une fréquence significativement plus élevée de phlébite que les patients traités par lévofloxacine intraveineuse% vs%; Rôle du traitement adjuvant par la rifampicine Quarante-cinq patients traités par lévofloxacine plus rifampicine ont été comparés à des sujets témoins traités par lévofloxacine seule. Tableau Il n’y avait pas de différence d’âge, de sexe ou de comorbidité. suit: les patients avaient le score Fine ⩽III, avaient un score Fine de IV et avaient un score Fine de V Les patients qui ont reçu un traitement adjuvant avec la rifampicine étaient significativement plus susceptibles d’avoir un résultat positif au test d’antigène urinaire% vs%; P =

Tableau View largeDownload slideRéponse clinique des patients traités par lévofloxacine et la lévofloxacine seule ou en association avec la lévofloxacine seuleTable View largeTélécharger la réponse clinique des patients traités soit par la lévofloxacine et la rifampicine seule ou par la lévofloxacine seule A l’exception du patient traité par lévofloxacine seule, tous les patients ont guéri. Les complications ont été plus fréquentes chez les patients ayant reçu un traitement adjuvant à la rifampicine et l’hospitalisation a été plus longue chez ces patients que chez ceux ayant reçu la lévofloxacine seule. ], jours vs jours; P = Les patients traités par la rifampicine adjuvante ont montré une tendance à une fréquence plus élevée d’effets secondaires% vs% La toxicité hépatique a été observée chez% des patients ayant reçu de la rifampicine adjuvante, comparé au% des patients traités par lévofloxacine seule. était similaire dans les deux groupes% dans le groupe adjuvant rifampicine vs% dans le groupe lévofloxacine

Discussion

La collecte de données prospectives au cours de la flambée de DL survenue à Murcia nous a conduit à comparer la réponse clinique des patients traités par la lévofloxacine à celle des patients traités par macrolides et à évaluer le rôle du traitement adjuvant par la rifampicine. Les nouveaux macrolides et fluoroquinolones parmi les thérapies de première intention pour l’infection à Legionella [-,,,,, -] L’absence d’essais randomisés du traitement antibiotique de cette maladie signifie que les décisions concernant l’utilisation de ces agents antimicrobiens doivent être prises en fonction des résultats études en laboratoire et études cliniques non contrôlées [-,,] Des études en laboratoire indiquent que les fluoroquinolones et les macrolides plus récents ont une plus grande activité et une meilleure pénétration intracellulaire que l’érythromycine [,,,, -] Parmi les macrolides, l’azithromycine serait supérieure à la clarithromycine ou à l’érythromycine Parmi les fluoroquinolones, la lévofloxacine et la gémifloxacine semblent être les plus actives ve En raison de la rareté des cas de LD bien documentés, il est peu probable qu’un essai clinique comparatif adéquat soit effectué pour évaluer l’activité de différents schémas antibiotiques Le grand nombre de patients inclus dans notre étude et le la stratification des patients par la gravité de la pneumonie a minimisé les limites potentielles de l’étude, c’est-à-dire qu’elle est observationnelle et non randomisée. En tenant compte de toutes ces considérations, nous avons observé que les deux schémas semblent être thérapeutiquement équivalents chez les patients Néanmoins, les patients atteints de maladies graves traités par la lévofloxacine ont eu un séjour hospitalier plus court et un taux de complications plus faible que les patients traités par macrolides. Il convient de noter que tous les patients atteints de pneumonie sévère ont reçu de la clarithromycine. sont nécessaires pour comparer la lévofloxacine avec l’azithromycine intraveineuse, qui est maintenant disponible recommander l’utilisation de la rifampicine pour un traitement combiné avec des macrolides ou des quinolones en cas de maladie sévère et non réactive [,,] Les raisons d’ajouter la rifampicine incluent le bénéfice observé pour le traitement combiné dans le modèle cobaye et l’information clinique anecdotique Notre étude montre que l’ajout de rifampicine à la lévofloxacine n’apporte aucun bénéfice supplémentaire. Nous avons observé que la durée de la fièvre, le taux de complications et la durée Par conséquent, nous croyons que cette différence n’était pas un effet du groupe de traitement, mais était plutôt une conséquence des différences dans la gravité de la maladie chez les patients dans chaque groupe de traitement, malgré le fait que les deux groupes avaient des scores pronostiques similaires La décision d’un médecin d’ajouter de la rifampicine au traitement gimen repose souvent sur la reconnaissance d’un résultat positif à l’antigène urinaire de Legionella, sur leur impression subjective de l’aspect clinique d’un patient qui n’est pas toujours conforme aux systèmes de notation pronostique, ou sur l’apparition de complications, par exemple l’admission aux soins intensifs. – h Il est probable que, dans certains cas, aucune de ces règles ne précise la gravité de la maladie et qu’elles ne l’emportent sur le jugement d’un médecin En résumé, nos résultats suggèrent fortement que la lévofloxacine est un traitement sûr et efficace pour Legionella pneumonie La lévofloxacine semble être plus efficace que la clarithromycine dans le traitement des cas graves de DL, mais tirer la même conclusion à propos de l’azithromycine pourrait ne pas être valide. La monothérapie par la lévofloxacine semble être aussi efficace que la polythérapie avec la rifampicine.

Remerciements

Nous remercions les médecins traitants et les microbiologistes pour leur collaboration; Dr A Carrillo et Dr T. Fernandez, pour des conseils sur les analyses statistiques; et Dr S Moreno, pour avoir examiné le manuscrit Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits