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Combinaison Nifurtimox-Eflornithine pour le traitement du deuxième stade de Trypanosoma brucei gambiense La maladie du sommeil: un essai clinique randomisé au Congo

La trypanosomose humaine africaine causée par Trypanosoma brucei gambiense est une maladie mortelle Les options actuelles de traitement pour les patients atteints de la maladie de deuxième stade sont soit très toxiques soit impraticables sur le terrain. Nous avons comparé l’efficacité et la tolérance de l’association nifurtimox-éflornithine et éflornithine standard. pour le traitement de la maladie de deuxième stade Un essai clinique de phase III, randomisé, ouvert, témoin-témoin, comparant les bras a été mené au centre de traitement de la maladie de Sleeping, dirigé par Médecins Sans Frontières à Nkayi, province de Bouenza, République de Congo Les patients ont été sélectionnés pour l’inclusion et administrés au hasard pour recevoir l’éflornithine seule mg / kg par jour administrée par voie intraveineuse toutes les h par jour ou eflornithine mg / kg par jour administrée par voie intraveineuse toutes les h pendant plusieurs jours plus nifurtimox mg / kg par jour par voie orale tous les h. Les patients ont été observés pendant des mois Les résultats de l’étude ont été la guérison et les événements indésirables attribuabl Les taux de guérison étaient de% pour le groupe éflornithine et de% pour le groupe nifurtimox-éflornithine. Les réactions médicamenteuses étaient fréquentes dans les deux bras, et des réactions sévères affectaient% des patients du groupe éflornithine et Le groupe nifurtimox-éflornithine a entraîné des décès et des suspensions de traitement respectivement. stade de la maladie du sommeil Si nos découvertes sont corroborées par les résultats continus de sites supplémentaires, une extension multicentrique de cette étude, la nouvelle thérapie de combinaison nifurtimox-eflornithine marquera une avancée majeure et multiforme par rapport aux thérapies actuelles

La trypanosomiase humaine africaine La THA, ou maladie du sommeil, reste un problème de santé publique en Afrique subsaharienne, avec de nouveaux cas estimés par an, dont ~, détectés et signalés La maladie est causée par le parasite protozoaire Trypanosoma brucei gambiense, qui est transmis par l’espèce Glossina de la mouche tsé-tsé, et progresse du premier stade hémolymphatique au second stade méningoencéphalitique. Il est invariablement mortel sans traitement approprié. Comme le mélarsoprol est le traitement le plus couramment utilisé pour la deuxième étape de la THA. est associée à de graves effets toxiques – en particulier, l’encéphalopathie réactive, qui est fatale dans% -% des cas et affecte% -% des patients traités De plus, des taux croissants d’échec du mélarsoprol ont été rapportés dans plusieurs pays. ] L’éflornithine diéthylfluorométhylornitihine, le seul nouveau médicament enregistré depuis des années pour le traitement de la deuxième phase de la THA, est un trypanostatique La nithine décarboxylase, une enzyme essentielle à la multiplication et à la différenciation cellulaire Elle est mieux tolérée que le mélarsoprol et ses effets toxiques – principalement convulsions, troubles gastro-intestinaux et myélosuppression – sont réversibles si bien gérés. Son efficacité est comparable à celle du mélarsoprol. L’un des principaux inconvénients de l’éflornithine est le mode d’administration, qui nécessite une perfusion lente toutes les h pour des perfusions quotidiennes, un régime imposé par sa courte demi-vie de – h La difficulté à administrer de l’éflornithine dans des milieux pauvres explique pourquoi continue à être le traitement de première ligneNifurtimox est un médicament administré par voie orale utilisé dans le traitement de la maladie de Chagas trypanosomose américaine à des doses de – mg / kg par jour pendant – jours Bien qu’il n’a pas été approuvé pour le traitement de la THA, nifurtimox est utilisé pour compassion traitement de la maladie récidivante Sa toxicité, mal documentée, comprend principalement des céphalées neurologiques , troubles du sommeil, agitation, confusion et anorexie gastro-intestinale, nausées / vomissements et dyspepsie , dont certains augmentent avec la durée de l’ingestion Dans le s et le s, le nifurtimox a été testé empiriquement dans plusieurs séries de cas de THA Ces études, qui appliquent différents schémas thérapeutiques et critères d’évaluation, sont difficiles à comparer. Les associations médicamenteuses peuvent potentiellement prévenir ou retarder l’émergence d’organismes pharmacorésistants. Les réductions posologiques de chaque médicament combinées peuvent réduire la maintenir une bonne efficacité Les combinaisons peuvent également permettre une administration plus simple du traitement, améliorant la faisabilité du traitement dans les zones reculées avec des limites logistiques et de recrutement. Une première tentative d’évaluation des diverses combinaisons pour le traitement de la deuxième phase de la THA en Ouganda a été interrompue. le bras melarsoprol-nifurtimox Bien que les résultats n’aient pas été concluants, l’essai a montré résultats de tolérance et d’efficacité avec l’association nifurtimox-éflornithine L’évaluation de cette association a donc été étendue à une étude de cas de patients ayant donné des résultats similaires . En collaboration avec le Ministère de la Santé, Médecins Sans Frontières et Epicentre , essai clinique ouvert à Nkayi, République du Congo, visant à évaluer l’efficacité et la toxicité de l’association nifurtimox-éflornithine avec des doses équivalentes à celles des études précédentes, avec une simplification supplémentaire du calendrier d’administration. République démocratique du Congo et Ouganda, en partenariat avec l’initiative Drogues pour les maladies négligées, le Programme spécial de l’OMS pour la formation et la recherche sur les maladies tropicales, l’Institut tropical suisse et les programmes nationaux de THA

Méthodes

ns ont été examinés pour les trypanosomes Des études de laboratoire, y compris des examens de ponction lombaire et des examens de sang et de lymphe, ont été effectuées à,, et mois À chaque visite de suivi, l’échantillon de CSF a été examiné pour les parasites après double centrifugation diurétique. La numération leucocytaire a été déterminée et les titres d’IgM dans le LCR ont été déterminés à l’aide du réactif Latex / IgM Institut de Médecine Tropicale qui visait à augmenter la sensibilité de la détection des rechutes. La période de suivi de l’étude a été fixée à des mois, comme recommandé par la Consultation informelle sur la conduite des essais cliniques dans l’Organisation mondiale de la Santé HAT, sur la base des données qui suggèrent que% -% des rechutes se produisent ⩽ mois après la fin du traitement Bien que le point final de l’étude ait été déterminé au bout de plusieurs mois, le protocole national La rechute a été diagnostiquée si des trypanosomes ont été observés dans des échantillons de fluides corporels ou si le nombre de leucocytes dans le LCR a augmenté deux fois consécutivement d’au moins les cellules / μL à n’importe quel moment après la fin du traitement. Les patients qui présentaient une seule augmentation ont été réexaminés un mois plus tard. À l’examen mensuel, la rechute était diagnostiquée si la numération leucocytaire était de ⩾ cellules / μL, sans tenir compte des décomptes antérieurs. La probabilité de réinfection était considérée comme être minime, car la transmission de la maladie a été considérablement réduite après des années d’activités intensives de lutte contre les maladies par Médecins Sans Frontières. La sécurité a été évaluée avec les critères internationaux de toxicité , qui classent les événements indésirables selon leur intensité pour légère, modérée, sévère, respectivement, relation médicament-événement sans rapport, improbable, possibl e, probables et définitifs, et le résultat du rétablissement complet, toujours présent, les séquelles et la mort Tous les patients ont eu un échantillon de sang prélevé avant et après le traitement; l’échantillon a été examiné pour la concentration en hémoglobine, les numérations leucocytaires totales et différentielles, le taux de bilirubine totale, le niveau de créatinine et le niveau d’alanine aminotransférase. L’anémie a été définie comme une concentration d’hémoglobine & lt; g / dL pour les patients de sexe masculin et & lt; g / dL pour les patientes qui avaient diminué de & gt;% Leucopénie a été définie comme un nombre de leucocytes & lt; cellules / μL ayant diminué de & gt;% Neutropénie en tant que nombre de neutrophiles & lt; Les taux d’alanine aminotransférase, de bilirubine et de créatinine ont été mesurés par une méthode colorimétrique Randox dans un sous-groupe de patients Les réactifs pour l’alanine aminotransférase étaient différents Humain pour les derniers patients en raison de contraintes logistiques Des valeurs anormales ont été définies comme suit: bilirubine, & gt; μmol / L, avec une augmentation de & gt; l’alanine aminotransférase, & gt; IU / L tel que déterminé pour les patients utilisant les réactifs Randox ou & gt; IU / L pour les sujets féminins et & gt; IU / L pour les sujets masculins, tel que déterminé pour les patients utilisant les réactifs Humains, avec une augmentation de>; et la créatinine, & gt; μmol / L pour les sujets féminins et & gt; μmol / L chez les sujets de sexe masculin, avec une augmentation de f-pli. L’analyse pharmacocinétique des concentrations de plasma et de liquide céphalorachidien a été réalisée dans une étude auxiliaire liée à l’essai clinique. La méthodologie et les résultats seront rapportés ailleurs. considérés comme des échecs thérapeutiques: décès en relation temporelle avec le traitement, soit ⩽ jours après le début du traitement, et rechute de la THA ou mort compatible avec la THA dans les mois de suivi Les décès dus à la maladie sans causalité alternative clairement établie sont considérés comme compatibles Les événements secondaires étaient les événements indésirables en relation temporelle avec le traitement, en particulier les événements indésirables majeurs classés en grade sévère et en grade très sévère Taille de l’échantillon La taille de l’échantillon pour tester la non-infériorité des taux de guérison pour l’étude multicentrique complète les données des patients inscrits dans NkayiLa liste de randomisation dans les blocs de La liste et la taille des blocs ont été cachées à l’équipe de terrain. Les participants ont été inscrits dans le même ordre que les diagnostics. Les enveloppes opaques scellées et numérotées contenant l’attribution du traitement ont été ouvertes selon une séquence numérique stricte. Modes d’administration Gestion des données Les données ont été collectées dans des fiches patient spécifiques Les données spécifiques aux essais ont été extraites sur des formulaires de rapport Ces données ont été saisies électroniquement avec EpiData, version The EpiData Association, et ont été analysées avec Stata, Stata version Aucune comparaison statistique n’a été effectuée. parce que l’analyse intermédiaire modifierait le pouvoir statistique de l’ensemble du procès

Résultats

Participants Parmi les patients ayant eu une THA diagnostiquée au cours de la période d’essai, il y avait des cas en deuxième phase, dont les critères d’entrée répondaient aux critères d’inclusion. Les principales raisons de l’inéligibilité étaient un état de rechute, un jeune âge et / ou faible. Nombre de leucocytes dans le LCR Tous les patients enrôlés ont été traités: ont été traités à l’éflornithine et ont été traités par nifurtimox-éflornithine

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveTrial profile E, eflornithine; THA, trypanosomose humaine africaine; NE, nifurtimox-éflornithine aRappariés ont été détectés à mois dans un patient et mois dans l’autre bLes chéloïdes ont été détectés tous les deux mois cCondition a été contrôlée à mois, avec évolution favorable; Le patient a déménagé plus tard. Le patient a eu une maladie contrôlée au cours des mois, avec une évolution favorable; le patient est mort plus tard du paludisme cérébral L’autre patient avait la maladie contrôlée à, et mois, avec l’évolution favorable; le patient est décédé plus tard d’un cancer de l’ovaireFigure View largeTélécharger la lameTrial profil E, eflornithine; THA, trypanosomose humaine africaine; NE, nifurtimox-éflornithine aRappariés ont été détectés à mois dans un patient et mois dans l’autre bLes chéloïdes ont été détectés tous les deux mois cCondition a été contrôlée à mois, avec évolution favorable; Le patient a déménagé plus tard. Le patient a eu une maladie contrôlée au cours des mois, avec une évolution favorable; le patient est mort plus tard du paludisme cérébral L’autre patient avait la maladie contrôlée à, et mois, avec l’évolution favorable; L’inscription a débuté en août et s’est terminée en décembre en raison d’une diminution de la prévalence de la maladie dans la région, entraînant un faible taux de scolarisation. Les caractéristiques des patients étaient similaires dans le tableau des groupes. leucocytes – cellules / μL et ont été inclus à tort Comme ces patients avaient des trypanosomes dans le LCR, ils ont été maintenus dans l’étude. Tous les patients ont reçu un traitement complet conformément au protocole.

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des participants à l’essai, par traitement brasTable Voir grandDownload slideCaractéristiques des participants aux essais, par bras de traitementOutcomes et estimation Un patient est décédé en relation temporelle avec le régime de traitement et a été considéré comme ayant échoué. La grande majorité des patients [% ] ont terminé la période de suivi de -mois ou ont atteint le point final de l’étude plus tôt, et le reste [%] a subi un suivi partiel Parmi les patients qui ont subi un suivi partiel, tous avaient montré une diminution du nombre de leucocytes et des titres d’IgM. leur dernière visite de suivi Une personne décédée de paludisme cérébral la dernière visite de suivi était au mois, une autre est décédée après la chirurgie du cancer de l’ovaire la dernière visite de suivi était au mois, et a déménagé après les visites de suivi mensuelles par bras Tous les patients ayant présenté une rechute présentaient une augmentation du nombre de leucocytes dans le LCR sans détection de trypanosomes; Le patient a présenté une rechute après des mois et a rechuté au cours des mois. Les taux de guérison étaient de% des patients du groupe éflornithine et% du groupe nifurtimox-éflornithine. Si les patients avec un suivi partiel sont exclus de l’analyse, le bras éflornithine et le% de nifurtimox-éflornithine administrés avant le traitement Les titres d’IgM du CSF étaient disponibles pour les patients Contamination sanguine du LCR% des échantillons et autres contraintes% des échantillons expliquent les mesures manquantes ponction lombaire h après la dernière dose de eflornithine et a révélé que les titres diminuaient chez% des patients, restaient inchangés chez les patients% et augmentaient chez les patients% L’évolution des valeurs des titres d’IgM pendant le suivi n = a montré une diminution constante au cours du temps dans les titres d’IgM accompagnent des augmentations du nombre de leucocytes dans le LCR. Réactions de Drogue Seul le patient, qui était dans le groupe de l’éflornithine, est mort en quelques jours. après le début du traitement; ce décès a été attribué au choc septique à la suite d’une neutropénie sévère Parmi un total d’effets indésirables, ont été classés comme non liés au traitement, et ont été considérés comme des réactions aux médicaments. dans le bras nifurtimox-éflornithine D’autre part, la combinaison provoquait plus fréquemment des nausées et des vomissements, qui avaient tendance à apparaître ⩾ h après l’administration simultanée des deux médicaments pour la première dose quotidienne et moins fréquemment lorsque les médicaments étaient administrés à des moments différents

Réactions médicamenteuses cliniques et biologiques pendant l’hospitalisationLes réactions médicamenteuses cliniques et biologiques pendant l’hospitalisation ont été les principales réactions médicamenteuses, à savoir celles des grades et du bras éflornithine et de telles réactions dans le groupe nifurtimox-éflornithine, et les proportions de patients ayant Les réactions majeures étaient respectivement% et% par bras. Le traitement a été suspendu en raison de complications sévères chez les patients du groupe éflornithine et du groupe nifurtimox-éflornithine. Ces interruptions ont été causées par des crises d’épilepsie dans chaque bras et une arythmie dans l’éflornithine. Les événements indésirables majeurs observés dans le groupe nifurtimox-éflornithine étaient des patients convulsifs, des patients fébriles et des patients neutropéniques, tous résolus favorablement. Des données hématologiques étaient disponibles pour tous les patients. La neutropénie et l’anémie étaient les événements indésirables biologiques les plus courants , une temps d’incubation plus fréquemment dans le bras éflornithine Grade neutropénie à savoir, un nombre de neutrophiles & lt; cellules / μL développé chez les patients dans le bras éflornithine, par rapport à un seul patient dans le bras nifurtimox-éflornithine Les valeurs biochimiques anormales étaient rares et bénins

Discussion

ection, qui explique les fréquentes complications infectieuses apparaissant pendant ou après le traitement, ainsi que le seul décès dans notre cohorte. La combinaison offre clairement une sécurité accrue par rapport au mélarsoprol, responsable d’une encéphalopathie réactive chez% -% des receveurs, avec un taux de mortalité élevé. Nkayi présentait des avantages inhabituels par rapport à la plupart des autres foyers de THA, notamment la stabilité sociopolitique, la fourniture d’électricité, la disponibilité de la communication Internet, les vols quotidiens vers la capitale, infrastructure hospitalière et personnel médical qualifié L’étude n’a pas atteint la taille d’échantillon prévue des sujets à Nkayi en raison de retards bureaucratiques qui ont entraîné la détection et le traitement de la majorité des patients par Médecins Sans Frontières avant le début de l’enrôlement. à cette situation: la plus petite charge de travail Une diminution de la prévalence de la maladie a également minimisé la probabilité de réinfection lors du suivi. Limitations En raison du nombre insuffisant de patients recrutés sur ce site, nous n’avons pas encore réalisé l’analyse de non-infériorité le protocole; Cela ne sera possible que lorsque les études sur des sites supplémentaires seront achevées. Ces données ne doivent donc pas être considérées comme des preuves définitives. En raison des options thérapeutiques insatisfaisantes de la maladie du sommeil, la nécessité d’identifier de nouvelles méthodes sûres, réalisables thérapies efficaces est urgent La recherche est entravée par le fait que les foyers avec des charges de travail élevées qui peuvent maintenir de bons taux de scolarisation sont souvent affectés par les conflits et situés dans des régions pauvres et isolées d’Afrique. L’infrastructure, les communications et la logistique stable et fonctionnelle de ces sites représentent un défi que peu de chercheurs sont prêts à assumer. Même si, sur ce premier site d’étude, nous n’avons pas atteint la taille d’échantillon complète, nous pensons que nos données sont d’un intérêt crucial. des résultats prometteurs d’efficacité et de sécurité de l’association nifurtimox-éflornithine, qui a été testé ici pour la première fois avec un schéma d’administration d’éflornithine deux fois par jour plus simpleLa demi-vie courte de l’éflornithine nécessite théoriquement des intervalles d’administration plus courts pour un traitement efficace, ce qui constitue l’un des principaux problèmes abordés dans cette étude. par l’effet pharmacodynamique de longue durée sur les trypanosomes, expliqué par le long délai nécessaire à T brucei gambiense pour reconstituer leur ornithine décarboxylase après inhibition par l’éflornithine Cela donnerait suffisamment de possibilités au trypanocydal nifurtimox pour éliminer les parasites. Nos données semblent confirmer que les intervalles -h sont possibles si l’agent est associé au nifurtimox. Le schéma simplifié de ce schéma nifurtimox-éflornithine, qui implique moins de perfusions d’éflornithine, c’est-à-dire des perfusions, représente une avancée importante en termes d’accès à un traitement plus sûr et efficace. les centres de traitement sont situés près de la maladie dans les zones reculées où les moyens logistiques et le personnel formé sont rares, et la plupart des patients ont besoin d’un traitement pour une maladie de deuxième stade. Les perfusions deux fois par jour sont essentielles car elles s’intègrent bien dans la routine des centres de santé ruraux. réduction des coûts découlant des durées d’hospitalisation plus courtes et de la réduction du nombre de perfusions intraveineuses, nécessitant moins de matériel de perfusion et de logistique et moins de personnel. Un degré de protection contre le développement d’une pharmacorésistance peut également être le cas des associations de médicaments utilisées pour d’autres maladies infectieuses Dans le contexte de l’augmentation de la résistance des parasites au mélarsoprol et du fait que l’éflornithine est le seul agent alternatif de la deuxième phase de la THA, il est urgent d’instaurer un traitement associatif. résistance à l’éflornithine ainsi que parce que ces nouvelles données renforcent la preuve en faveur de l’association nifurtimox-éflornithine, l’achèvement en temps opportun des sites supplémentaires et le bon suivi des patients sont essentiels. Il sera également nécessaire d’organiser des études de terrain avec une méthodologie plus simple mais solide pour évaluer l’administration du traitement dans des situations plus réalistes. Pour que tout cela soit possible, la production continue et la disponibilité de nifurtimox doivent être assurées. Si nos résultats sont corroborés par des études en cours sur des sites supplémentaires, par exemple, une nouvelle extension de la présente étude, la nouvelle combinaison nifurtimox-éflornithine la thérapie marquera une avance majeure et multiforme sur les thérapies actuelles

Remerciements

Nous remercions le Ministère congolais de la Santé – en particulier, Claude Manthelot et Damase Bodzongo, dont la coopération dans la mise en place de l’étude a été inestimable. Nous remercions les équipes de terrain cliniques et de laboratoire, internationales et locales, dont le travail a permis cette recherche. Les personnes ont contribué à l’élaboration du protocole au sein du comité scientifique: Christian Burri, Cyrus Bacchi, Dominique Legros, François Chappuis, Marc Gastellu-Etchegorry, Philippe Büscher et Simon von Nieuwenhove. Conseil technique et formation de laboratoire: Olivier Denis, Christian Kibonge, Barrie Rooney, Marina Pozzoli, Laurence Bonte, Philippe Büscher et Veerle Lejon Des conseils en matière statistique ont été aimablement fournis par Loretxu Pinoges. Nous sommes redevables aux membres du Conseil de surveillance des données et de la sécurité: Dr Pieter De Raadt, Dr Jean Dupouy-Camet, Dr Marleen Boelaert, Dr Jacques Chandenier et Joris Menten L’initiative Drugs for Neglected Diseases Le Swiss Tropical Institute a fourni des conseils sur les bonnes pratiques cliniques. Soutien financier Cette étude a été financée par la section néerlandaise de Médecins Sans Frontières. Le Fonds Nobel international de Médecins Sans Frontières a soutenu le développement du protocole original Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: no conflict |

Efficacité et innocuité du voriconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive aiguë