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Dosage antibiotique en dialyse quotidienne prolongée et lente

La dialyse quotidienne lente prolongée est la nouvelle forme de dialyse qui est de plus en plus utilisée pour remplacer l’hémodialyse veino-veineuse continue CVVHD chez les patients gravement malades; Il est moins coûteux à administrer et a une sécurité similaire pour les patients sujets à l’instabilité hémodynamique. Malheureusement, les données concernant le dosage approprié des agents antimicrobiens chez les patients sous SLEDD sont limitées. De plus, de nombreux non-néphrologues ne connaissent pas les différences entre SLEDD, thérapies de remplacement rénal – par exemple, CVVHD – et hémodialyse de routine Ainsi, il existe un risque de dosage inexact et, au pire, inadéquat des agents antimicrobiens critiques pour cette population de patients. Nous passons en revue les données pharmacocinétiques disponibles sur le SLEDD et formulons des recommandations préliminaires. dosage dans cette situation

Aperçu des modalités de dialyse dans l’unité de soins intensifs

Diverses modalités d’hémodialyse sont disponibles pour le traitement de l’insuffisance rénale aiguë, allant de l’hémodialyse intermittente conventionnelle au traitement continu. Celles-ci varient considérablement dans la durée de dialyse et leur efficacité d’élimination des solutés. La prolifération des méthodes de dialyse a généré une panoplie d’acronymes, ainsi que la confusion, en particulier chez les non-technologues, sur ce qui est accompli au cours de chacune de ces procédures.

r est produit, puis pour un soluté librement perméable, l’élimination est L / jour en ignorant des facteurs tels que la prédilution. Pour mettre ceci dans le contexte, le taux de filtration glomérulaire normal est ~ mL / min ou L / jour Ainsi, l’efficacité dans ce cas serait ~% De la normale Parce que les antibiotiques ont un poids moléculaire qui est généralement & lt; Les daltons, s’ils ne sont pas liés aux protéines, sont facilement filtrés au niveau du glomérule. Ils sont également raisonnablement filtrés par les membranes modernes de dialyse et d’ultrafiltration. Dans cet exemple, ils sont filtrés à raison de ~ L / jour. de la vitesse d’ultrafiltration pourrait être obtenue en plaçant une pompe du côté de l’ultrafiltrat; Cependant, comme aucune pompe sanguine n’était utilisée, les taux d’ultrafiltrat étaient déterminés par la pression artérielle périphérique et la résistance au filtre. Les taux de filtration élevés initiaux par rapport au débit sanguin provoquaient souvent des boues sur le côté veineux des fibres creuses. taux de filtration Historiquement, l’ajout de pompes sanguines et de bains de dialyse augmentait la complexité mais permettait plus de polyvalence L’ajout d’une pompe sanguine permet de placer des cathéters veineux à la place des cathéters artériels et d’augmenter le débit sanguin en hémofiltration veino-veineuse continue [CVVH], atteignant des clairances d’au moins mL / kg / h Cette clairance est ~% de la normale et est reflétée dans les tableaux d’utilisation des antibiotiques dans des références telles que The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy L’ajout d’un bain de dialyse permet d’utiliser la dialyse seule ou en combinaison avec l’ultrafiltration en hémodialyse veino-veineuse continue [CVVHD] Ces dernières années, les alysis SLEDD est devenu une modalité alternative à CVVH Il représente un «hybride» qui utilise des machines de dialyse conventionnelles mais à un rendement légèrement inférieur à la dialyse conventionnelle. La nomenclature est déroutante car une variété de termes ont été appliqués à cette thérapie. pas très bas, et la dialyse ne peut pas toujours être fournie quotidiennement Elle diffère des thérapies continues originales en ce que, pendant la dialyse, les clairances pour les petites molécules sont généralement plus élevées par heure qu’elles ne le sont en CVVH ou CVVHD; cependant, SLEDD est généralement utilisé pour seulement – h par jour bien que certaines personnes l’utilisent continuellement. Comme pour les traitements continus, la stabilité hémodynamique est meilleure dans le SLEDD que dans l’hémodialyse intermittente car elle est encore moins efficace et dure plus longtemps. ; Les dialyseurs sont également relativement peu onéreux. Le concentré de dialysat de routine est utilisé, plutôt que des solutions spécialisées de remplacement de dialysat et d’ultrafiltrat. Globalement, les frais d’exploitation sont considérablement inférieurs à ceux du CVVH [ ] En outre, anticoagulation n’est généralement pas nécessaire pour SLEDD Il y avait moins d’élimination des «molécules du milieu» dans la gamme de taille -, Daltons que CVVH, parce que les membranes sont généralement moins fuites, ce qui peut être un inconvénient. Les taux de dialysat et de débit sanguin Avec l’utilisation de dialyseurs actuels, la diffusion de petites molécules est suffisamment élevée pour que, à des débits relativement faibles, le dialysat et le sang s’équilibrent. Par exemple, à un débit de dialysat de mL / min, taux de SLEDD par rapport à un débit de – mL / min pour la dialyse intermittente de routine, et un débit sanguin de mL / min, urée in vitro clairance avec utilisation d’une surface hémodialyseuse de polysulfone Fresenius AV polysulfone, m étaient – ml / min T Folden, Fresenius Medical Care, communication personnelle Ainsi, la clairance était limitée dans ce cas par le débit de dialysat Modélisation de SLEDD sur la base des autorisations réelles in vivo en utilisant des paramètres similaires, débit de dialysat, ml / min; débit sanguin, – mL / min prédit une clairance de l’urée de mL / min Comme dans cet exemple, dans la pratique, la clairance variera de la mL / min théorique en raison de facteurs tels que la recirculation, l’utilisation d’un liquide de dilution du préfiltre Cependant, si l’on supposait simplement une clairance de mL / min comme estimation de la clairance, cela conduirait à une légère surdose d’antibiotique. D’un autre côté, l’utilisation de tables de dosage conçues pour la CVVH permettrait suggérer une clairance de mL / min, qui conduirait à un sous-dosage, au moins pendant la dialyse Certains centres utilisent des débits de dialysat de mL / min Les dégagements en laboratoire à ce débit et un débit sanguin de mL / min sont ~ mL / min T Folden, communication personnelle Dans ce cas, les autorisations sont limitées par le débit sanguin. Encore une fois, bien que les dégagements dans le cadre clinique seraient probablement plus faibles, ils seraient toujours généralement plus élevés que ceux des reins normaux. En fonction de l’antibiotique utilisé, la dose pourrait être celle utilisée pour les patients avec des reins normaux et ensuite, lorsque la dialyse n’est pas administrée, elle pourrait être la dose anéphrique

Revue de littérature

Vancomycine

Deux études ont examiné la pharmacocinétique de la vancomycine au cours du SLEDD. Les premiers patients inclus dans l’unité de soins intensifs avec insuffisance rénale aiguë Les patients recevaient des doses de mg / kg de vancomycine en fonction du poids réel. H machine de dialyse; Fresenius Medical Care à un débit sanguin moyen de mL / min et un débit de dialysat de mL / min La pharmacocinétique de la vancomycine pendant le SLEDD était la suivante: volume apparent de distribution Vd, L / kg, – L / kg; demi-vie, h gamme, – h; Les patients ont reçu des doses d’entretien pour maintenir des niveaux résiduels de – mg / L à des intervalles de dosage allant de tous les h à tous les h. Étant donné la grande variabilité de la demi-vie de la vancomycine chez les patients gravement malades. Chez les patients sous SLEDD, les auteurs ont recommandé une dose initiale de mg / kg suivie d’un taux de post-perfusion de vancomycine pour déterminer la dose de remplacement.La deuxième étude sur la vancomycine a été réalisée chez des patients en USI présentant une insuffisance rénale aiguë. h avant la dialyse Le système batch Genius avec polysulfone dialyseur haut débit FS; On a mesuré les concentrations de médicament dans le dialysat pour déterminer la quantité totale de médicament éliminée par le système. Les dégagements de vancomycine étaient de L / h et L / h, en fonction de la méthode d’analyse, et la demi-vie était h gamme, – h pendant la dialyse, alors que la clairance était L / h gamme, – L / h et la demi-vie était h gamme, – h en dialyse n’a pas été administré La fraction de vancomycine éliminée par dialyse a été estimée à ~% Il y avait un% de rebond des concentrations de vancomycine après SLEDD Ces auteurs ont recommandé une dose initiale de – mg / kg

Gentamicine

Une étude de dose unique de gentamicine a été réalisée chez des patients non hospitalisés atteints d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse à long terme. La dose de gentamicine, en mg / kg, basée sur le poids corporel réel, a été administrée immédiatement après le SLEDD. La demi-vie moyenne de la gentamicine pendant et après la SLEDD était de ± h et ± h, respectivement, la clairance Le SLEDD était de ± mL / min / m, avec% ±% d’élimination de la dose sur la période de dialyse. La moyenne Vdwas L / kg, qui est similaire à la Vdrange de – L / kg observée chez les sujets sains dans cette étude, & lt; Les auteurs ont attribué les différences de rebond des médicaments aux débits de sang et de dialysat plus lents et au dialyseur plus petit utilisé avec le SLEDD, ce qui se traduit par: un ralentissement de l’élimination de la gentamicine, Étant donné que ~% de la gentamicine reste après le SLEDD et que peu de rebond survient, les auteurs recommandent d’administrer des doses de remplacement de – mg / kg. après dialyse pour maintenir les niveaux thérapeutiques mg / L pic à h après la dose et un creux de mg / L après SLEDD

Fluoroquinolones: Moxifloxacine et lévofloxacine

La moxifloxacine et la lévofloxacine ont été étudiées dans le SLEDD en utilisant le système de traitement par lots Genius avec un polysulfone dialyseur à haut flux FS; Dans le bras de l’étude, les patients adultes en USI, avec un score Child-Pugh de classe C, ont reçu des doses de moxifloxacine h de mg avant la dialyse. La clairance de la moxifloxacine sans dialyse était de L / h, – L / h, avec une demi-vie de h, – h La clairance était estimée à – L / h, avec une demi-vie de h, – h Les estimations de la fraction de moxifloxacine éliminée variaient de% à%, selon la méthode utilisée. Dans cette étude, la pharmacocinétique de la moxifloxacine chez les patients sous SLEDD était comparable à celle de sujets sains et de patients sans insuffisance rénale. effet significatif sur la pharmacocinétique Ainsi, les auteurs recommandent que, indépendamment de l’insuffisance hépatique, les patients atteints d’insuffisance rénale aiguë subissant SLEDD devraient recevoir une dose standard de mg de moxifloxacine par voie intraveineuse une fois par jour après la dialyse. , avec un score de Child-Pugh de classe C, reçu ou mg de lévofloxacine par voie intraveineuse à h avant dialyse La clairance de la lévofloxacine sans dialyse était de L / h plage – L / h, avec une demi-vie de h gamme, – h La clairance a été estimée à – L / h, avec une demi-vie de h gamme, – h La fraction éliminée par dialyse a été estimée à% -%, selon la méthode Le médicament total récupéré du dialysat était mg gamme, – mg, qui correspond aux estimations des clairances de dialyse Le pourcentage de lévofloxacine éliminé par SLEDD était similaire à celui éliminé par hémodialyse intermittente standard, mais avec SLEDD, la demi-vie estimée était plus courte. Les auteurs ont suggéré que des ajustements de dose de lévofloxacine sont nécessaires pour les patients subissant SLEDD, et la dose devrait être administrée après la dialyse

Carbapenems

Meropenem Meropenem a été étudié chez les patients en soins intensifs subissant SLEDD en utilisant un dialyseur batch Genius avec une membrane de -mpolysulfone, le sang et le dialysat débitmètres de mL / min, et la durée de h Une clairance de dialysat de L / h et l’excrétion fractionnaire de% par l’équation de Fick; La clairance du dialysat de L / h et l’excrétion fractionnelle de% ont été dérivées de la récupération du médicament dans le dialysat. Cette discordance est probablement due à l’adsorption du médicament au dialyseur. Le Vdwas L / h est plus élevé que chez les patients stables. hémodialyse Leurs données suggèrent que l’élimination du méropénem par SLEDD est similaire à celle du CVVH, et ils recommandent de doser chaque hErtapenem Une étude à dose unique de la disposition d’ertapenem a été réalisée chez des patients septiques atteints d’insuffisance rénale aiguë anurique SLEDD en utilisant un dialyseur de lots Genius avec une membrane de -mpolysulfone avec des débits de sang et de dialysat de mL / min La clairance avec SLEDD était de mL / min, comparable à celle observée chez les sujets témoins et les sujets témoins sains avec une fonction rénale normale. mg / L à h après une administration intraveineuse unique de g, qui est supérieure à la concentration inhibitrice minimale à laquelle% des isolats sont sensibles tible MIC & lt; mg / L pour les agents pathogènes aérobies et anaérobies les plus courants Les auteurs recommandent de doser g toutes les h chez les patients en soins intensifs recevant un DVEVD et de ne pas réduire de moitié la dose, comme le suggère le fabricant.

Daptomycine

La daptomycine a été examinée chez un seul patient en USI avec une endocardite de la valve aortique et un choc septique Une dose de mg de daptomycine a été administrée à un -homme blanc soit une dose de mg / kg Le débit sanguin était de mL / min, le dialysat Le débit était de mL / min, et la durée du traitement était de h. La demi-vie pendant SLEDD était h, comparable à celle des patients avec une fonction rénale normale, et la clairance était plus élevée que pour les patients subissant une hémodialyse intermittente. Le taux d’albumine sérique faible de mg / dL a probablement facilité la clairance chez cet individu. Les auteurs ont suggéré que l’intervalle posologique de la daptomycine de h, recommandé pour l’hémodialyse, pourrait être inadéquat pour le SLEDD. de nombreuses limitations à cette étude Il s’agissait d’une étude à dose unique, non-stationnaire impliquant un seul patient Les études pharmacocinétiques de la daptomycine dans un modèle in vitro de CVVHD et CVVH ont indiqué que l’étendue de la daptomie Ces paramètres, en particulier les taux de dialysat, sont également susceptibles d’affecter la clairance du SLEDD et peuvent entraîner une variabilité importante de la clairance de la daptomycine. Nous recommandons donc de doser la daptomycine toutes les pour les patients subissant un DVEDD, jusqu’à ce que des données supplémentaires soient disponibles

Linezolid

La pharmacocinétique du linézolide pendant le traitement par SLEDD a été étudiée dans le cadre d’une étude à dose unique non stable chez des patients en USI atteints d’insuffisance rénale aiguë . Les patients ont reçu une perfusion unique de IgM avant le SLEDD, avec un filtre polysulfone à faible flux. – h avec un débit sanguin de mL / min et un débit de dialysat de mL / min Les concentrations sériques moyennes étaient de mg / L au pic, mg / L au début de SLEDD, et mg / L après h A moyenne de mg, ~% de la dose, a été retiré par SLEDD Les pharmacokinetics calculés de linezolid pendant SLEDD étaient comme suit: Vd, L; Vdper kg, L / kg; demi-vie β, h; et clairance, mL / min Après avoir subi une DLEN, les patients de l’étude présentaient des taux de linézolide <&; mg / L, et tous les patients avaient des niveaux & lt; mg / L à la fin de l'intervalle posologique -h Les auteurs recommandent que le linézolide soit administré à la fin de la SLEDD afin de maintenir des concentrations sériques adéquates, en particulier lorsque l'on cible les espèces de Staphylococcus avec une CMI de mg / L

Discussion

Le dosage antimicrobien dans l’insuffisance rénale est devenu de plus en plus complexe en raison de l’utilisation de multiples modalités de dialyse et d’une terminologie déroutante. Le manque d’uniformité des débits et des membranes de dialyse aggrave encore la complexité. Les études pharmacocinétiques examinées ici ne donnent que très peu d’indications. Des études complémentaires plus vastes sont nécessaires avec un éventail plus large d’agents antimicrobiens Heureusement, pour la plupart des agents antibiotiques, il existe une latitude considérable dans le dosage. Par exemple, dans le cas d’agents dépendant du temps, tels que β-lactamines, le niveau libre de médicament doit être supérieur à la CMI seulement pour% -% de l’intervalle posologique pour obtenir un bon résultat Pour les agents dépendant de la concentration, tels que les aminoglycosides et les quinolones, c’est la dose elle-même qui est liée à l’efficacité plutôt qu’à la fréquence de dosage. Les études pharmacocinétiques sont généralement en accord avec les prévisions théoriques sur les débits de sang et de dialysat et les lignes directrices pour la CVVH et l’hémodialyse intermittente Pour l’essentiel, les autorisations quotidiennes pour le SLEDD sont dans la fourchette de CVVH, sauf qu’elles sont atteintes sur une période de temps plus courte; Les dosages sont semblables à ceux d’une séance d’hémodialyse intermittente, mais ils sont réalisés sur une période plus longue. Ainsi, le dosage de SLEDD peut être estimé à partir de tableaux tels que ceux du Sanford Guide to Antimicrobial Therapy , basé sur les données Cependant, dans le cas du LEDSD, pour une dose administrée tous les h, il faut la donner à la fin de la DLAD, et pour une dose donnée tous les h, elle doit être donnée à la fin de la DLADS et à nouveau plus tard. il y aura des différences de clairance pour différents taux de dialysat et / ou de débit sanguin, même si le DMEAD atteint une clairance supérieure à la normale, les taux d’antibiotiques ne sont probablement pas sous-thérapeutiques pendant plus de la moitié de la SLEDD. dans le cas d’une dose post-SLEDD, les taux seront inférieurs à la CMI pour au plus% de l’intervalle de dosage, bien dans la norme de% -%, comme indiqué ci-dessus. la horloge, puis dosage antibiotique devra être proportionnellement augmenté pour éviter le sous-dosage Un autre problème de logistique se produit quand un antibiotique est ordonné à être donné “post-SLEDD” mais SLEDD est tenu; Dans ce cas, aucune dose supplémentaire ne sera administrée, créant une situation potentiellement dangereuse. Jusqu’à ce que les données soient meilleures, nous recommandons ce qui suit: Les maladies infectieuses et les spécialistes en soins intensifs devraient communiquer directement avec les néphrologues concernant le type de dialyse administrée au patient chaque jour. Connaître la terminologie et les différences essentielles entre les diverses modalités de dialyse Les médecins qui écrivent des ordonnances antimicrobiennes pour ces patients devraient parler directement au personnel infirmier pour s’assurer que les doses post-SLEDD sont administrées. En règle générale, pour les patients subissant par jour, les agents antimicrobiens à élimination rénale doivent être ajustés comme ils le feraient pour un traitement de remplacement rénal continu, à savoir une clairance de la créatinine de – mL / min selon les recommandations actuelles pour un traitement de substitution rénal continu dans le Guide Sanford du traitement antimicrobien. administré tous les h À l’expérience, un retrait significatif au cours de la dialyse, l’administration d’une dose supplémentaire immédiatement après le LEDSD ou simplement l’administration de la dose journalière après SLEDD doit être envisagée. Pour les agents antimicrobiens administrés habituellement chaque h qui subit un retrait important pendant la dialyse, la dose doit être administré après SLEDD et h plus tard Les taux sériques d’antibiotiques, p. ex. la vancomycine et la gentamicine, doivent être mesurés immédiatement après la DMEVD, afin de déterminer la nécessité d’administrer une dose supplémentaire de SLEDD.

Remerciements

Nous remercions le Dr Tom Folden, directeur principal des brevets et spécialiste de la recherche chez Fresenius Medical Care NA, de nous avoir fourni des données de dédouanement pour l’hémodialyseur de polysulfone Fresenius AV. Il n’a pas joué de rôle dans la présentation des données ni dans la rédaction des rapports. le manuscrit Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits