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Effet De Réponse De Dose De Fluconazole À Haute Dose Pour La Méningite Cryptococcique Associée Au VIH Dans Le Sud Ouest De L’Ouganda

Traitement de fond pour le virus de l’immunodéficience humaine La méningite cryptococcique associée au VIH dans de nombreux centres en Afrique est administrée à 400-800 mg par jour de fluconazole. Cependant, des doses plus élevées de fluconazole ont été utilisées pour traiter les patients sans entraîner de toxicité grave. suggèrent que des doses plus élevées pourraient être associées à une plus grande efficacité. Soixante patients séropositifs, antirétroviraux et séropositifs pour le premier épisode de méningite cryptococcique à Mbarara, en Ouganda, ont été traités avec du fluconazole: les 30 premiers patients ont reçu 800 mg par jour et les 30 autres Après 2 semaines, la dose a été réduite à 400 mg par jour pendant 8 semaines supplémentaires. Le principal critère d’évaluation était le taux de clairance de l’infection ou l’activité fongicide précoce déterminée par des cultures cryptococciques de liquide céphalorachidien quantitatif en série. les deux premières semaines, les mesures de résultats secondaires étaient la sécurité et mortalité à 10 semaines Résultats Quarante-sept pour cent des patients avaient un niveau de conscience réduit à la présentation L’activité fongicide précoce était significativement plus élevée chez les patients recevant du fluconazole à une dose de 1200 mg par jour que chez les patients recevant 800 mg par jour d’activité fongicide précoce. déviation standard, -018 ± 011 vs -007 ± 017 log des unités formant des colonies / mL par jour; P = 007 Le fluconazole administré à la posologie de 1200 mg par jour semblait bien toléré et aucune perturbation de la fonction hépatique n’a été observée. La mortalité à deux semaines et à 10 semaines était respectivement de 30% et 54%, sans différence statistiquement significative. Le fluconazole est plus rapidement fongicide lorsqu’il est administré à une dose de 1200 mg par jour que lorsqu’il est administré à une dose de 800 mg par jour. Dans des pays à ressources limitées, des études supplémentaires sont nécessaires pour tester l’addition de flucytosine ou d’amphotéricine B de courte durée. fluconazole à haute dose et de tester des stratégies pour faciliter la présentation, le diagnostic et le traitement précoce des patients atteints de méningite cryptococcique

La méningite cryptococcique associée au VIH CM est aujourd’hui la cause la plus fréquente de méningite d’origine communautaire dans de nombreuses régions de l’Afrique subsaharienne [1] De plus, la mortalité aiguë associée demeure élevée [1]. L’accès aux médicaments antifongiques est un problème dans de nombreux pays africains. pays [2] De nombreux centres de santé ne disposent pas des installations et des ressources nécessaires pour traiter les patients atteints d’amphotéricine B par voie intraveineuse, et le fluconazole, qui est disponible dans le cadre d’un programme de dons, est souvent la seule option thérapeutique. le traitement à la posologie de 200 ou 400 mg par jour tel qu’utilisé dans les essais antérieurs est médiocre [3-5] En Zambie, la durée médiane de survie des patients recevant du fluconazole à la dose de 200 mg par jour était de seulement 19 jours [3] La mortalité de 10 semaines associée à la monothérapie initiale au fluconazole à raison de 200 ou 400 mg par jour d’environ 50%, rapportée par Schaars et al. [4] en Afrique du Sud, représente une estimation minimale, compte tenu de la rétrospective Le travail de Cape Town, Afrique du Sud, a démontré que, lorsqu’il est administré à 400 mg par jour, le fluconazole est essentiellement fongistatique au cours des 2 premières semaines de traitement [5]. une charge élevée d’organisme viable peut prédisposer les patients au développement de la résistance au fluconazole. Dans une étude récente [6], une telle résistance était un problème important lorsque le fluconazole était administré à raison de 400 mg par jour à la lumière de ces données. et la disponibilité du fluconazole, certains centres et pays ont récemment adopté 800 mg comme dose de traitement initiale [7, 8]. À l’appui de cela, et acceptant les mises en garde de comparaison entre les essais et le petit nombre de patients dans les cohortes à dose plus élevée, il semble que le temps nécessaire à la stérilisation du liquide céphalo-rachidien diminue à mesure que la dose de fluconazole passe de 200 à 800 mg par jour. La durée de stérilisation du liquide céphalorachidien est de 6 4 jours dans une étude dans laquelle les patients ont reçu 200-400 mg de fluconazole par jour [9], en moyenne 41 jours dans une étude dans laquelle les patients ont reçu 400 mg par jour [10], et une médiane de 21 jours et 33 jours En outre, l’essai récent rapporté par Pappas et al [13] suggère la supériorité de 800 mg de fluconazole par jour sur 400 mg de fluconazole par jour en traitant CM en Thaïlande dans les deux régimes, le fluconazole a été administré en association avec l’amphotéricine B, mais des doses de 800 mg par jour ont également été administrées à un plus petit nombre de patients atteints de cryptococcose et d’autres infections fongiques sévères. chez les patients recevant jusqu’à 1600 mg par jour [14, 15]; La relation concentration plasmatique-dosage est connue pour être linéaire avec des doses de fluconazole allant jusqu’à 2 g par jour [14] Par conséquent, dans le sud-ouest de l’Ouganda, où le traitement standard avant que notre étude ne porte sur 400 mg de fluconazole par jour, nous avons entrepris une étude de cohorte de dose croissante pour déterminer l’effet de l’augmentation du dosage de fluconazole de 800 mg par jour à 1200 mg par jour sur la clairance de l’infection cryptococcique.

Patients et méthodes

Notre étude a été réalisée au Mbarara University Hospital, Mbarara, dans le sud-ouest de l’Ouganda. Elle a été approuvée par le Comité d’Ethique de Recherche de l’Université des Sciences et Technologies de Mbarara, Wandsworth Local Research Ethics Committee couvrant l’Université St Georges de Londres; Londres, Royaume-Uni, et le Conseil national ougandais pour la science et la technologieLes patients infectés par le VIH âgés de 18 ans et plus qui ont été hospitalisés avec un premier épisode de MC diagnostiqué par le test d’encre CSF Inde étaient éligibles à l’étude. Culture de LCR positive pour Cryptococcus neoformans Les patients ont été exclus s’ils avaient des taux d’ALAT transaminase ALT> 5 fois la limite supérieure de la normale> 200 U / L, étaient enceintes, avaient déjà eu une réaction grave au fluconazole, avaient reçu du fluconazole le mois précédent , ou recevaient déjà un traitement antirétroviral ART Les patients recevant déjà un traitement antirétroviral ont été exclus, car ils ont une charge fongique initiale beaucoup plus faible que les autres patients [5], ce qui pourrait rendre l’évaluation de la clairance fongique sur une période de 2 semaines moins précise chez ces individus. , et en raison de l’inquiétude que la réception de TAR puisse affecter la clairance et, par conséquent, constituer un facteur de confusion, le consentement éclairé écrit a été obtenu de chaque pa patients ou d’un proche parent pour les patients présentant un état mental altéré Interventions Pendant les 2 premières semaines, 30 patients ont été traités avec du fluconazole Diflucan; Pfizer à la dose de 800 mg par jour, et 30 patients ont été traités avec du fluconazole à raison de 1200 mg par jour. Après 2 semaines, tous les patients ont reçu du fluconazole à raison de 400 mg par jour pendant 8 semaines et 200 mg par jour par la suite. La posologie a été ajustée pour les patients présentant une insuffisance rénale significative et la consolidation et la posologie d’entretien après 2 semaines ont été augmentées de 50% chez les patients recevant de la rifampicine en concomitance. Les ponctions lombaires suivantes ont été réalisées les jours 3, 7 et 14. 35 cm d’eau et / ou de maux de tête ou d’autres symptômes attribuables à une pression accrue ont été soumis à des ponctions lombaires [16] Après la sortie de l’hôpital, les participants ont reçu un traitement ART névirapine ou éfavirenz, plus stavudine et lamivudine, administrés conformément au ministère ougandais de la Santé. Les lignes directrices de santé 1-8 semaines après le début de la thérapie antifongique temps médian à l’initiation de l’ART, 5 semaines et ont été suivis pendant 6 mois à partir de la Au départ, tous les participants présentaient des numérations globulaires complètes, des numérations cellulaires CD4 et des mesures d’électrolytes, d’urée, de créatinine et d’ALT. Le nombre total de globules sanguins et les mesures d’électrolytes, d’urée, de créatinine et d’ALT étaient répétés les jours 7 14 Le niveau final d’ALT sérique était la dernière valeur obtenue pendant la période de traitement de 2 semaines grippe. Les valeurs maximales étaient les valeurs les plus élevées à tout moment du traitement. La variation en pourcentage d’une valeur était calculée selon la formule suivante: valeur de base × 100% échantillons de LCR ont été analysés pour le nombre de cellules et le nombre de cellules différentielles, le niveau de protéines et le niveau de glucose, et des tests d’encre de l’Inde et des cultures fongiques quantitatives ont été réalisées. perforation, les échantillons de LCR ont été dilués en série 10 fois, et 100 ul de chaque dilution ont été déposés sur chaque moitié d’une plaque de gélose Sabouraud dextrose. e avec la dilution la plus faible ayant au moins 30 colonies Les taux de clairance cryptococcique ont été calculés en utilisant une statistique récapitulative pour chaque patient, qui a été définie comme la diminution des unités formatrices de colonies de log du CFU par mL de CSF par jour, en utilisant la pente de la régression linéaire du log CFU en fonction du temps pour chaque patient [17] Le critère de jugement principal était le taux moyen de diminution de la CFU cryptococcique du CSF ou de l’activité fongicide précoce EPT pour chacune des 2 cohortes. La régression linéaire a été utilisée pour comparer les taux moyens de diminution des UFC cryptococciques du LCR, c’est-à-dire l’EPT par cohorte de traitement, en ajustant les autres variables si indiqué, donnant des différences récapitulatives avec les IC à 95% et les niveaux de signification [17] & lt; 05 a été considéré comme statistiquement significatif Les caractéristiques de base et les résultats dans les cohortes ont été comparés par le test χ2 pour les variables catégorielles et par le test de Mann-Whitney U ou S Test t de tudent pour les variables continues Les analyses ont été effectuées avec le logiciel Stata, version 8 Stata

Résultats

D’août 2005 à mai 2007, 60 patients avec des résultats de test d’encre en Inde et des cultures de CSF positives pour les néoformans C ont été inclus dans l’étude. Les 30 premiers patients ont reçu du fluconazole à raison de 800 mg par jour. à raison de 1200 mg par jour groupe 2 Quarante et un patients avec un résultat positif à l’encre de Chine ont été sélectionnés pour le groupe 1 Parmi eux, 8 patients ont été exclus parce qu’ils avaient déjà commencé un traitement antirétroviral, 2 ont refusé le traitement et 1 a reçu du fluconazole dans le mois dernier Cinquante-cinq patients avec un résultat positif à l’encre de Chine ont été examinés pour le groupe 2 Parmi eux, 16 patients ont été exclus parce qu’ils avaient déjà commencé un traitement antirétroviral, 4 ont refusé le consentement, 4 n’ont pas pu donner leur consentement et aucun proche parent qui a discuté du consentement, et 1 avait reçu du fluconazole au cours du dernier mois. Les caractéristiques cliniques et de laboratoire ainsi que les résultats cliniques sont présentés au tableau 1. Au moment de la présentation Le nombre de cellules CD4 médian était de 12 × 106 cellules / L, et le fardeau fongique médian de base était de 622 500 UFC / mL Vingt-huit patients 47% avaient un état mental altéré à l’échelle de Glasgow, & lt; 15 à la présentation. état mental à la présentation dans le groupe 2 que dans le groupe 1

Tableau 1View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques cliniques et de laboratoire et résultats cliniques et de laboratoire pour le patient recevant fluconazole pour le traitement de la méningite cryptococcique associée au VIH dans le sud-ouest de l’Ouganda Tableau 1Voir grandTélécharger slideBaseline caractéristiques cliniques et de laboratoire et résultats cliniques et de laboratoire pour patient recevant fluconazole pour le traitement du VIH Tous les patients enrôlés ont été analysés pour le taux de clairance de l’infection, à l’exception de 1 patient décédé avant la première ponction lombaire de suivi et dont la clairance de l’infection n’a pas pu être évaluée. l’infection au cours des deux premières semaines de traitement était plus rapide dans le groupe 2 que dans le groupe 1. EFA ± ET était de -007 ± 017 log UFC / mL par jour pour le groupe 1 et -018 ± 011 UFC / mL par jour pour le groupe 2

Figure 1View largeDownload slideDecrease dans CSF Cryptococcus neoformans unités formant des colonies CFU dans le temps, par cohorte de traitement Pour faciliter la comparaison des groupes de traitement, les lignes pointillées représentent un seuil de 1 × 104 UFC / mL La diminution du log UFC / mL par jour calculé pour chaque patient avec l’utilisation de la pente de la régression linéaire du log CFU en fonction du temps Pour chaque cohorte, l’activité fongicide précoce est représentée par le taux moyen de diminution des log log de CFU L’EPT était statistiquement significativement plus élevé chez les patients recevant 1200 mg de fluconazole par jour groupe 2; n = 29 que pour ceux recevant 800 mg de fluconazole par jour groupe 1; n = 30; P = 007Figure 1View largeDownload slideDecrease in CSF Cryptococcus neoformans unités formant des colonies CFU dans le temps, par cohorte de traitement Pour faciliter la comparaison des groupes de traitement, les pointillés représentent un seuil de 1 × 104 UFC / mL. jour pour chaque patient avec l’utilisation de la pente de la régression linéaire du log CFU en fonction du temps Pour chaque cohorte, l’activité fongicide précoce est représentée par le taux moyen de diminution du nombre de log UFC était statistiquement significativement plus élevé chez les patients recevant 1 200 mg de fluconazole par jour groupe 2; n = 29 que pour ceux recevant 800 mg de fluconazole par jour groupe 1; n = 30; P = 007 La différence de taux de clairance était de 011 log UFC / ml par jour, IC 95%, 003-018 log UFC / ml par jour; P = 006 Contrairement aux ensembles de données précédents [17, 18], le nombre initial d’UFC dans le liquide céphalorachidien n’était pas significativement associé au taux de clairance r = 007; P = 6; il n’y avait pas d’association statistiquement significative entre le taux de clairance et l’état mental altéré, l’âge, le sexe ou le nombre de leucocytes dans le LCR. Le seul autre facteur associé au taux d’élimination était le nombre de cellules CD4; les patients avec un nombre de cellules CD4 plus élevé avaient une clairance plus rapide du taux de clairance, 007 log UFC / ml par jour [IC 95%, 004-010 log UFC / ml par jour] pour chaque augmentation du quartile de numération des CD4; Dans un modèle de régression linéaire incluant le dosage du fluconazole et la numération des CD4, ces deux facteurs sont restés indépendamment associés au taux de clairance et les estimations de l’effet ont peu changé. L’EFA était significativement plus élevé chez les patients recevant du fluconazole à 1200 mg par jour, comparativement à ceux qui reçoivent du fluconazole à 800 mg par jour de différence d’AGE, 010 log UFC / ml par jour; IC à 95%, 003-016 log UFC / mL par jour; P = 007, et était significativement plus élevé chez les patients ayant une numération des CD4 plus élevée augmentation du taux de clairance, 007 log UFC / ml par jour [IC 95%, 004-010 log UFC / ml par jour] pour chaque augmentation du nombre de cellules CD4 quartile; Le fluconazole aux deux doses semblait bien toléré Aucun patient n’a interrompu le traitement par fluconazole en raison d’effets indésirables suspectés avant l’achèvement des 14 jours de traitement. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les deux groupes posologiques dans la variation en pourcentage du taux d’ALAT. semaines de variation médiane du pourcentage d’ALT [intervalle interquartile], 16% [-8% à 68%] pour le groupe 1 vs 15% [-23% à 36%] pour le groupe 2; P = 62 De même, les taux ALT initial, maximal et final ne différaient pas significativement entre les 2 groupes posologiques. Tableau 1 Aucun patient n’a développé d’ictère clinique pendant la période de suivi. Mortalité 6 mois après le début du traitement, 3 patients du groupe 2 avaient été perdu au suivi, tous dans les 2 premières semaines de traitement La mortalité globale était de 30% à 2 semaines 17 des 57 patients sont décédés et 54% à 10 semaines 31 des 57 patients sont décédés; À 6 mois, 9 30% des 30 patients du groupe 1 et 13 43% des 30 patients du groupe 2 étaient connus pour être vivants et recevant un traitement antirétroviral.

Discussion

Cette étude a démontré une augmentation statistiquement significative des AGE lorsque la posologie du fluconazole était augmentée de 800 à 1200 mg par jour. La différence n’a pas été affectée par l’ajustement pour d’autres facteurs affectant le taux de clairance dans ces données ou dans d’autres données. aux déséquilibres entre les groupes qui peuvent avoir été causés par la nature de la cohorte de l’étude En plus des données provenant de plusieurs patients ayant reçu un traitement à Cape Town, Afrique du Sud, avec du fluconazole à une dose de 400 mg par jour EPT, -002 log UFC / mL par jour [5], ces résultats suggèrent que l’AFE du fluconazole augmente approximativement linéairement avec l’augmentation de dosage sur cette gamme de dosage figure 2 Une telle augmentation serait compatible avec la pharmacocinétique connue et la zone proposée sous la courbe / pharmacodynamique MIC-dépendante de fluconazole [19]

Figure 2Voir la grande diapositive de téléchargementDécroissances dans le LCR Cryptococcus neoformans consignent des unités formant des colonies CFU par ml par jour, par dosage de fluconazole La moyenne ± écart-type de diminution des barres logarithmiques CFU était de -007 ± 017 pour les patients recevant 800 mg de fluconazole par jour et -018 ± 011 chez les patients ayant reçu 1 200 mg de fluconazole par jour. Figure 2Voir grand DiapositiveDownloads dans le LCR Cryptococcus neoformans loger des unités formant des colonies UFC par mL par jour, par dosage de fluconazole ± 017 pour les patients ayant reçu 800 mg de fluconazole par jour et -018 ± 011 pour les patients ayant reçu 1200 mg de fluconazole par jour. Aucune preuve d’augmentation de la toxicité à la dose supérieure n’a été observée, bien que le nombre de patients étudiés soit faible. Le fluconazole à la posologie de 1200 mg par jour a été utilisé pour traiter diverses infections fongiques graves ou réfractaires sans que la toxicité sérieuse ne soit augmentée [14, 15, 20, 21]. méningite dioïdale, certains experts administrent couramment le fluconazole à cette dose [22]. Notre étude n’a pas permis de déterminer les différences de mortalité. Néanmoins, il y avait plus de survivants connus à 6 mois dans le groupe 2 que dans le groupe 1. proportion plus élevée de patients présentant un état mental altéré à la présentation, qui est le prédicteur le plus important de mauvais pronostic dans la méningite cryptococcique. Il convient de souligner qu’il s’agissait d’une population minime et gravement malade; la proportion globale de patients ayant un niveau de conscience réduit à la présentation et la charge médiane de référence ont été nettement plus élevées que dans les études antérieures en Thaïlande et en Afrique du Sud [5, 17, 18]. étude de l’hôpital national de référence de Kampala, en Ouganda, qui a rapporté une mortalité de 42% sur 2 semaines chez une série de patients non sélectionnés atteints de méningite cryptococcique, malgré la disponibilité de l’amphotéricine B [23] Des efforts sont nécessaires pour importance des céphalées chez les patients atteints d’une infection possible au stade avancé du VIH, et des études sont nécessaires pour tester des stratégies facilitant l’orientation, le diagnostic et l’initiation rapides du traitement chez les patients atteints de cryptococcose [24] ou pour dépister une maladie subclinique précoce. le même groupe a récemment rapporté des résultats pour une cohorte de patients excluant les patients comateux traités par l’amphotéricine B en 2006; ces résultats étaient similaires à ceux du groupe 2 dans notre étude, avec 41% de survie 6 mois après l’initiation de l’ART [25], contre 43% de survie à 6 mois dans le groupe 2Les cultures fongiques quantitatives d’échantillons de LCR étaient parfois utiles pour gérer les cas de patients qui se sont présentés à l’hôpital une seconde fois peu après leur admission initiale à l’hôpital, à un moment où les cultures du LCR devraient encore avoir des résultats positifs pour la plupart des patients. Une diminution supplémentaire du nombre d’UFC par rapport au nombre d’UFC Un échantillon de liquide céphalorachidien prélevé avant la sortie de l’hôpital confirmait un diagnostic de reconstitution immunitaire chez les patients ayant commencé un TAR, alors qu’une augmentation du nombre d’UFC malgré l’adhésion au traitement de consolidation ou de maintenance suggérait la possibilité de développer une résistance au fluconazole. dose de fluconazole après les deux premières semaines, au moins jusqu’à ce que le traitement antirétroviral soit instauré, pourrait réduire le risque de développer Les questions demeurent quant à l’innocuité du fluconazole à forte dose lorsqu’il est administré en association avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, notamment la névirapine [26, 27]. Des études supplémentaires sont nécessaires, s’appuyant sur les travaux de Larsen et al. [15] pour déterminer une réponse à dose complète pour le fluconazole Cependant, il semble probable, sur la base de ces résultats, que même avec une posologie optimale, le traitement par le fluconazole éliminera l’infection cryptococcique moins rapidement que les schémas à base d’amphotéricine B, associés aux taux. d’une clairance de 031-056 log UFC / mL par jour dans des études antérieures [5, 17, 18] Ainsi, 2 stratégies supplémentaires doivent être testées de manière urgente dans des situations où 2 semaines de traitement à base d’amphotéricine B ne sont pas encore réalisables: addition de flucytosine pour optimiser le fluconazole dans un régime oral et l’ajout d’un traitement de courte durée de 5-7 jours à l’amphotéricine B pour optimiser le traitement par le fluconazole Un traitement oral optimisé doit également être testé En attendant, dans les centres de santé africains où le fluconazole est actuellement utilisé, ces données appuieraient l’utilisation de 1200 mg par jour comme dose initiale, avec une vigilance constante quant à la possibilité d’effets indésirables liés aux médicaments rares. événements

Remerciements

Nous remercions tous les médecins et infirmières du département de médecine et de la clinique VIH de l’hôpital universitaire de Mbarara et Robert Wagubi, Nkangi Lwanga, ainsi que les autres membres du personnel du laboratoire de microbiologie pour leur soutien indéfectible, ainsi que le Dr David Bangsberg et les comité de suivi, pour son soutien et son assistance dans la conduite de cette étude. Soutien financier Conseil de recherches médicales Royaume-Uni Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits