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Efficacité à long terme de l’accès systématique aux tests de résistance aux antirétroviraux chez les patients infectés par le VIH: résultats de l’essai d’efficacité clinique des tests de résistance

L’efficacité à long terme de la mise à disposition systématique de tests de résistance n’a pas été établie. Nous avons mené un essai clinique dans des hôpitaux militaires américains où des volontaires infectés par le virus de l’immunodéficience humaine ont été randomisés pour avoir accès aux tests de résistance phénotypique. Le principal critère de jugement était le délai avant l’échec du traitement persistant malgré les changements dans le traitement antirétroviral. Traitement antirétroviral Dans l’ensemble, l’accès de routine aux tests de résistance n’a pas augmenté de manière significative le délai jusqu’à la fin du traitement. le critère d’évaluation a été significativement prolongé dans le groupe PT chez les sujets ayant des antécédents de traitement avec ⩾ différents schémas thérapeutiques antirétroviraux ou des antécédents de traitement par inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse avant l’étude, par rapport à ceux du groupe VB. les tests de résistance peuvent améliorer les résultats virologiques à long terme chez les personnes infectées par le VIH patients expérimentés qui ont déjà reçu un traitement, mais qui peuvent n’avoir aucune incidence sur les résultats chez les patients naïfs ou ayant une expérience limitée du traitement antirétroviral

Résistance à la thérapie antirétrovirale La TAR est une cause importante d’échec du traitement chez les patients infectés par le VIH- Une résistance aux antirétroviraux a également été notée chez des isolats de VIH prélevés chez des patients nouvellement infectés sans traitement , avec une prévalence apparemment Les tests de génotype identifient les polymorphismes du génome du VIH associés à la résistance, et les tests de phénotype mesurent la sensibilité aux antirétroviraux in vitro Les polymorphismes génétiques associés à la résistance aux médicaments ont été rétrospectivement démontrés comme étant associés à des échecs de traitement. , développement du SIDA, et mort Plusieurs études prospectives ont montré une amélioration à court terme de la suppression de la charge virale VL chez les patients lorsque le génotypage , le phénotype , ou le génotypage avec l’avis de virologues experts pour guider la thérapie D’autres études récentes ont montré un bénéfice transitoire ou aucun associé à l’utilisation de la résistance cul Le panel d’AysAn International AIDS Society-USA a recommandé que les tests de résistance soient utilisés pour guider la sélection ART au moment de l’échec du traitement et qu’ils soient considérés pour les patients naïfs au moment du début du traitement L’obstacle majeur à l’utilisation systématique des tests génotypiques ou phénotypiques coûte $ – $ par test, ce qui est hors de la gamme de prix pour de nombreux patients infectés par le VIH Une préoccupation plus fondamentale est le manque d’informations sur l’efficacité à long terme de l’utilisation systématique des tests de résistance Nous avons mené une étude prospective, randomisée et multicentrique comparant l’efficacité thérapeutique de l’accès de routine et de l’utilisation des tests de résistance génotypique et phénotypique à ceux de la prise en charge clinique sans test de résistance dans une cohorte de bénéficiaires infectés par le VIH. du ministère de la Défense des États-Unis DoD soins de santé L’objectif de l’étude était de déterminer l’efficacité à long terme de la res test d’instabilité, tel que défini par une augmentation du délai d’échec du traitement réfractaire L’émulation des modèles cliniques réels a été reflétée dans la conception de l’étude Les résultats des tests de résistance disponibles dans le commerce ont été fournis aux cliniciens traitants sans recommandations d’experts concernant l’interprétation des tests.

Méthodes

Participants

Les bénéficiaires infectés par le VIH des soins de santé du DoD étaient éligibles à l’étude CERT des Centers for Education and Therapeutics CERT s’ils avaient ⩾ ans, recevaient un traitement antirétroviral stable contenant ⩾ médicaments pendant au moins plusieurs semaines avant la randomisation, ont pu fournir Les centres participants étaient les centres de soins tertiaires du DoD suivants: Walter Reed Centre médical de l’armée Washington, DC, Centre naval médical national Bethesda, MD, Centre médical naval Portsmouth, VA, Wilford Hall Air Force Medical Centre médical du Centre et de l’Hôpital de Brook à San Antonio, au Texas, et Naval Medical Center à San Diego, en Californie. Les bénévoles ont été recrutés sur demande directe auprès des cliniciens traitants de ces centres.

& gt; Régimes d’étude et randomisation

Les protocoles et les formulaires de consentement ont été approuvés par les comités d’examen institutionnel de chaque établissement participant et par le Comité d’examen de la recherche sur les sujets humains tri-service. test du bras GT et ceux sans un tel accès VB bras Un total de patients ont été examinés d’Octobre à Octobre, dont ont été randomisés Suivi d’étude active continué jusqu’en Octobre La procédure de randomisation a été développée et exécutée centralement à la coordination des données Algorithme d’étude des stades du CDC L’algorithme d’étude a été conçu de telle sorte que les points finaux signifient un échec du traitement réfractaire. Pour atteindre un point final, un participant avoir un échec du traitement Les résultats ont été évalués lors de visites d ‘étude de routine tous les mois. A chaque visite, le VL plasmatique a été mesuré à l’ aide du test ultrasensible Roche Amplicor Roche. Systèmes moléculaires, qui a une limite de détection inférieure des copies / mL. Critères d’échec du traitement. L’échec du traitement a été défini comme un VL de & gt; log copies / mL concomitant avec ⩾ des conditions suivantes: & lt; réduction logarithmique en semaines VL après le début d’un traitement, échec de la suppression de la LV à & lt; copies / mL semaines après le début du traitement, détection d’une VL plasmatique de & gt; log copies / mL après suppression initiale à & lt; copies / mL, ou une augmentation de & gt; log copies / ml à & gt; log copies / mL de la LV nadir qui n’a pas pu être directement attribuée à la vaccination ou à une maladie intercurrente La limite inférieure des copies log / mL a été choisie pour minimiser les effets des «blips» VL sur la conduite de l’étude et refléter les limites de performance Confirmation des échecs thérapeutiques Tous les échecs thérapeutiques ont été confirmés par une seconde mesure VL au cours d’une visite de confirmation – jours après. Modification des schémas thérapeutiques Après confirmation de l’échec du traitement, le clinicien traitant a eu la possibilité de modifier Réévaluation des changements thérapeutiques et des points finaux de l’étude Quatre à plusieurs semaines après un échec confirmé du traitement, le participant est revenu pour une réévaluation afin de déterminer si l’échec persistait, malgré les changements de traitement Si l’échec persiste, une étude le point final a été atteint Si la panne a été résolue, pas de fin Le point a été atteint et le participant a été invité à revenir en mois pour une autre visite de routine. Pour atteindre un point final, des échecs de traitement consécutifs confirmés – déterminés lors d’une visite de routine et une visite de réévaluation ultérieure – ont été nécessaires. test de phénotype Virco a été effectuée lors de chaque visite de routine si le VL était & gt; log copies / mL Pour les participants du bras GT, un test de génotype disponible dans le commerce a été effectué lors de chaque visite de routine si la LV était & gt; log copies / mL Du début de l’étude jusqu’au mois de juin, le test Vircogen Virco a été utilisé dans le bras GT Après cette date, la méthode d’interprétation Virtual Phenotype Virco a été ajoutée. Détails sur les tests ont été publiés ailleurs

Analyses statistiques

L’analyse principale dans cette étude était la comparaison par paire des différences de temps entre les bras d’étude VB vs GT et VB vs PT Les analyses secondaires ont comparé les temps entre les bras de l’étude, regroupant les participants selon l’exposition antirétrovirale précédente. variable était le temps écoulé entre la randomisation de l’étude et le temps jusqu’au point final de l’étude défini par le protocole, l’abandon de l’étude ou la perte de suivi. La censure du temps a été réalisée pour les participants qui étaient encore actifs dans l’étude et pour ceux qui n’avaient pas atteint un point de terminaison défini au protocole au moment de l’analyse des données Toutes les analyses ont été réalisées selon le principe de l’intention de traiter ITT: points finaux pour tous les participants qui ont été retirés de l’étude pour consentement Le retrait, la perte de suivi, la réinstallation hors du site d’étude, des raisons médicales ou une violation du protocole ont été spécifiés comme étant la date à laquelle la participation à l’étude a pris fin. Les variables de la ligne de base ont été comparées entre les branches de l’étude en utilisant le test t de Student et l’analyse de for pour les variables continues et catégorielles, respectivement. Kaplan-Meier a été utilisé pour estimer le temps de survie La méthode de Hochberg a utilisé une procédure modifiée de Bonferroni pour conserver un taux global d’erreur de type I lors des comparaisons multiples des points finaux primaires et secondaires. , comme décrit ailleurs Cette méthode rejetait les deux hypothèses nulles si et seulement si la plus grande valeur de P obtenue était ⩽ -idedans le cas contraire, la plus petite valeur de P obtenue devait être stat considérée comme statistiquement significative par rapport à l’hypothèse nulleNivariée et multivariée Les modèles de régression des risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour évaluer les effets de la st udy bras, l’âge, le sexe, la race, le stade CDC, l’exposition aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse INNTI, la charge initiale d’ARN du VIH plasmatique, et l’expérience PRESTUDY ART Des analyses statistiques ont été effectuées en utilisant SPLUS, version for Windows Insightful

Collecte de données, gestion et assurance qualité

Les données d’étude ont été saisies dans une base de données centrale gérée par DCAC. Des techniques de saisie de données doubles, des vérifications régulières des bases de données et des visites fréquentes sur site ont permis de recueillir des données. qualité

Résultats

Données cliniques et démographiques de base Les caractéristiques démographiques initiales, les caractéristiques de la maladie VIH et les antécédents de traitement des volontaires sont résumés dans le tableau. Aucune différence interarmées significative entre les caractéristiques de base, exception faite de l’âge, légèrement supérieure dans le groupe GT

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques démographiques et cliniques des participants à l’essai d’efficacité clinique des tests de résistance qui n’avaient pas accès au test du bras VB ou qui avaient accès au test de génotype GT test du phénotype bras armTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques démographiques et cliniques des participants dans le Historique de l’essai clinique sur l’efficacité des résistances n’ayant pas accès au test de génotypage ou ayant eu accès à un test de génotype Test du phénotype du bras GT à l’entrée de l’étude Tous les volontaires étaient antirétroviraux, avec une moyenne d’exposition aux médicaments, – jours Volontaires avait un antécédent moyen d’exposition aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, aux INTI, aux INNTI et aux inhibiteurs de la protéase; % étaient NNRTI naïfs Cent quarante-trois% des volontaires avaient des antécédents de traitement avec & gt; IP au moment de l’inscription Les associations médicamenteuses les plus courantes étaient stavudine-lamivudine-nelfinavir n = et zidovudine-lamivudine-nelfinavir n = antécédents d’antirétroviraux antirétroviraux, selon le type d’étude et le type de médicament. les volontaires ont interrompu leur participation à l’étude pour des raisons autres que le point final de l’étude. Il n’y avait pas de différences significatives par paires dans le nombre d’abandons sans critère de jugement, le délai d’abandon sans critère de jugement ou dans la LV au arrêt

Figure Vue largeTélécharger Diapositive Diagramme de l’étude sur l’efficacité clinique des tests de résistance impliquant les groupes suivants: patients ayant un accès de routine au test de résistance au phénotype Test de résistance au bras ou au génotype bras GT et patients sans accès VB armFigure Voir grandTélécharger Diapositive Diagramme de l’efficacité clinique de Étude de résistance aux groupes suivants: patients ayant un accès de routine au test de résistance phénotypique Test de résistance au bras ou au génotype PT bras et patients sans accès VB bras Résultat primaire: délai d’échec du traitement réfractaire Temps médian et moyen, respectivement, jusqu’au point final ou censure étaient et jours pour le bras VB, et jours pour le bras GT, et et jours pour le bras PT Il n’y avait pas de différences significatives dans le temps moyen entre les bras de l’étude figure

Figure View largeTélécharger les courbes de temps à point final dans l’analyse en intention de traiter impliquant les groupes suivants: patients ayant un accès de routine au test de résistance au phénotype Test de résistance au bras ou au génotype bras GT et patients sans accès VB bras Le pourcentage estimé de sujets Les comparaisons de survie à deux bras à l’aide des tests log-rank et resulted ont abouti aux valeurs P des bras VB vs GT et VB vs PT armsFigure View largeTélécharger la lameLes courbes de temps à point final dans l’analyse en intention de traiter impliquant les groupes suivants: patients ayant un accès de routine au test de résistance au phénotype Test de résistance au bras ou au génotype GT bras et patients sans accès VB Le pourcentage estimé de sujets non atteindre le point final est représenté sur l’axe des y, et le point de temps à la fin est représenté sur l’axe des x Comparaisons de survie à deux bras en utilisant log-rank et χ tests ont abouti à P valeurs des bras VB vs GT et bras VB vs PT Une analyse secondaire a été réalisée pour comparer le temps à l’événement entre les bras de l’étude pour les volontaires qui avaient un antécédent de ART de & lt; médicaments Cette analyse a démontré qu’il n’y avait pas de différences significatives par paire entre les bras d’étude P = pour les bras VB vs GT, et P = pour VB vs PT bras Pour les volontaires ayant un antécédent de médicaments ⩾ ART avant l’inscription , il y avait une augmentation notable du temps entre le bras PT et P = mais pas dans le bras GT P =, comparé avec le bras VB, droite Il n’y avait pas de différences significatives par paire entre les bras d’étude pour les volontaires qui étaient NNRTI naïfs à l’enrôlement P = pour VB vs GT bras, et P = pour VB vs PT bras Comparé avec le bras VB, il y avait une augmentation significative du point de fin dans le bras PT PT = mais pas le GT bras P = pour les volontaires qui étaient expérimentés NNRTI au chiffre d’inscription, à gauche

Figure vue largeTélécharger la diapositive Temps estimé pour les courbes de point final pour les participants qui avaient un antécédent de traitement avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse NNRTI gauche ou ⩾ antirétroviraux agents antirétroviraux avant l’inscription à l’étude droite; les comparaisons par paire de log-rank pour le sous-groupe expérimenté NNRTI ont donné des valeurs P des patients sans accès aux tests [VB] vs les patients ayant accès à un test de génotype [GT] et VB vs patients avec accès au test de phénotype [PT] Pour le sous-groupe expérimenté ART, les comparaisons par paire utilisant le test de log-rank ont ​​abouti aux valeurs P des bras VB vs GT et des bras VB vs PTFigure View largeTélécharger des courbesLes courbes de temps estimées pour les participants ayant un historique de traitement avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse INNTI à gauche ou antirétroviraux antirétroviraux agents antirétroviraux avant l’inscription à droite; les comparaisons par paire de log-rank pour le sous-groupe expérimenté NNRTI ont donné des valeurs P des patients sans accès aux tests [VB] vs les patients ayant accès à un test de génotype [GT] et VB vs patients avec accès au test phénotypique [PT] Pour le sous-groupe expérimenté ART, les comparaisons par paires utilisant le test log-rank ont ​​abouti aux valeurs P des bras VB vs GT et des bras VB vs PT Un tableau d’analyse de régression univariée Cox a démontré que, dans le sous-ensemble NNRTI- sujets expérimentés, le risque d’échec thérapeutique était plus important dans le bras VB que dans le bras GT P = et plus important dans le bras VB que dans le bras PT P = Dans le sous-groupe de sujets ayant un antécédent de traitement par ⩾ ART, le risque d’échec du traitement dans le bras VB était et fois supérieur au risque dans les bras GT P = et PT P =, respectivement

Tableau View largeDownload slideUnivarié Cox rapports de risque proportionnels représentant le risque d’atteindre un point final d’étude pour les sujets qui n’avaient pas accès au test VB bras, comparé à ceux qui ont eu accès au test de génotype bras GT ou test de phénotype brasTable Voir grandDownload slideUnivariate Cox risque proportionnel les ratios représentant le risque d’atteindre un point final d’étude pour les sujets n’ayant pas accès au bras VB, comparés à ceux qui ont eu accès au test de génotype bras GT ou test de phénotype PT modification du traitement pendant l’étude Les nombres moyens d’ARV reçus pendant l’étude étaient ,, et dans les bras VB, GT et PT, respectivement. Il n’y avait pas de différences significatives par paire dans le nombre d’INTI, d’INNTI ou d’IP reçus durant la participation à l’étude. Tests de résistance réalisés durant l’étude. les sujets dans le bras PT n’ont jamais eu une VL de & gt; Trente-six sujets dans le bras GT et sujets dans le bras PT ont subi un test de résistance but mais n’ont jamais atteint le point final de l’étude. Les temps moyens d’exécution de la résistance les dosages étaient et jours ouvrables pour les essais de génotype et de phénotype, respectivement

Discussion

Les causes des échecs thérapeutiques à long terme autres que la résistance, telles que l’observance incomplète du traitement et les facteurs pharmacocinétiques, compromettent le pouvoir d’évaluer avec précision l’impact des tests de résistance, même dans les grandes études telles que CERT En outre, la cohorte CERT comptait de nombreux sujets n’ayant jamais subi d’échec thérapeutique et n’ayant jamais nécessité de test de résistance, ce qui limite également le pouvoir de l’étude. Néanmoins, dans le sous-groupe de volontaires CERT Ce sous-groupe comprend probablement une prévalence plus élevée de pharmacorésistance, ce qui aurait pour effet d’augmenter potentiellement les avantages associés aux tests. Aucun bénéfice de l’accès de routine aux tests de génotype n’a été observé dans l’analyse primaire de cette étude, bien que analyse de régression univariée Cox a montré modeste mais stati différences statistiquement significatives dans les rapports de risque entre les bras VB et GT pour les volontaires ayant des antécédents de ⩾ ART ou NNRTI expérience avant l’inscription Le manque relatif de bénéfice des résultats de tests de génotype facilement disponibles dans l’étude CERT est en contradiction avec les résultats de certains des autres études précédemment publiées mentionnées ci-dessus, à l’exception de l’étude NARVAL La plupart des autres études ont évalué les modifications à court terme de la charge virale, contrairement au critère d’efficacité à long terme de l’étude CERT. Contrairement aux patients de l’étude CERT, une autre raison possible de l’incapacité à démontrer des bénéfices durables associés à une thérapie guidée par un génotype est que l’interprétation des profils de mutation est intrinsèquement complexe. pression de thérapie sélective, les variants de virus avec des mutations conférant une résistance peuvent rapidement être dépassés par des souches de type sauvage, provoquant Par conséquent, un clinicien peut conclure faussement qu’un virus est sensible à un médicament donné. Toutefois, lorsque ce médicament est réintroduit, les variants du virus présentant des mutations conférant une résistance réapparaîtront rapidement et entraîneront un échec thérapeutique. les interactions entre mutations pour conférer une résistance croisée ou pour supprimer l’effet d’autres mutations ont été largement examinées ailleurs Plusieurs stratégies différentes pour l’interprétation des modèles de mutation virale ont été développées et comparées Dans l’étude CERT, un stratégie basée sur l’algorithme a été initialement utilisée pour l’interprétation des génotypes Une stratégie d’interprétation basée sur une base de données relationnelle des génotypes et des phénotypes a été utilisée quand il est devenu disponible en Juin Il est difficile d’évaluer l’impact de ces différentes méthodes kamagraforsale.org. En outre, la possibilité de comparer différentes études évaluant l’impact du génotypage Les données rétrospectives suggèrent que l’utilisation de la stratégie de base de données relationnelle est un meilleur prédicteur des résultats cliniques que les méthodes basées sur les algorithmes , mais cette approche n’a pas été évaluée prospectivement Les avantages potentiels du test génotypique par rapport au test phénotypique incluent un délai d’exécution plus rapide, une réduction des coûts et la possibilité d’effectuer les tests dans de nombreux laboratoires plutôt que dans quelques centres hautement spécialisés. Les résultats de l’étude NARVAL indiquent que les cliniciens pourraient prescrire moins de médicaments. En effet, lors d’une analyse récente, le groupe NARVAL a suggéré que, chez les patients ayant une exposition antirétrovirale étendue et n’ayant pas répondu au traitement HAART, les tests de résistance étaient rentables En revanche, l’étude CERT n’a trouvé aucune différence dans le nombre de TAR prescrit Le coût est une question centrale dans le débat sur l’utilisation des tests de résistance Le rapport coût-efficacité des tests de résistance a été démontré dans une étude rétrospective. Le coût des tests comparé à la réduction des coûts des médicaments n’a pas atteint la signification statistique dans une analyse économique de l’étude VIRADAPT Les résultats de l’étude CERT suggèrent que l’utilisation des tests de résistance pourrait être limitée aux patients ayant au moins En conclusion, l’étude CERT montre qu’un bénéfice à long terme de la disponibilité des résultats des tests de résistance pour les patients ayant des antécédents de traitement par INNTI ou une exposition aux ⩾ ARV, mais pas l’exposition aux antirétroviraux. Pour ceux qui ont des antécédents de traitement moins complexes En raison du coût des tests de résistance, une analyse supplémentaire de l’impact économique de leur utilisation répandue est la guerre. déclamé

Les Centres de RV pour l’éducation et la recherche sur l’équipe d’étude thérapeutique

Susan Banks, Anthony Barile, Kim Blankenship, Faith Butler, Linda Coelho, John Cooley, Robin Darden, Kathleen Duffy, Kamal Dyal, Wes Emmons, Hannah Flaks, Robin Garner, Sheila Hopper, Don Johnson, Jim Lane, Laura Lin et Terry Merritt , Walter Mika, Diane Plentovich et Maria Villarroel