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Identification d’un inhibiteur oral, biodisponible, puissant et sélectif de GlyT1

L’hypofonction des récepteurs N-méthyl-d-aspartate (NMDA) a été impliquée dans la physiopathologie de la schizophrénie, avec des preuves provenant à la fois des modèles précliniques1 − 3 et des données cliniques limitées disponibles4 − 10 la psychose réversible induite chez les non-schizophrènes par les antagonistes NMDA tels que la phencyclidine (PCP) et l’efficacité clinique observée lorsque l’antipsychotique était complétée par la coagulation obligatoire NMDA ou la sarcosine, un inhibiteur endogène faible des transporteurs de la glycine de type 1 (GlyT1 ). Plus important encore, il a été démontré que cette thérapie adjuvante apporte des améliorations significatives aux symptômes négatifs et cognitifs des schizophrènes stables, pour lesquels des besoins médicaux non satisfaits restent importants en raison du manque d’efficacité des antipsychotiques classiques contre ces symptômes.6 Dans le cerveau, glycine On pense que la manipulation pharmacologique de la concentration de glycine synaptique à l’aide d’un inhibiteur de GlyT1 peut être une méthode viable pour potentialiser la fonction du récepteur NMDA in vivo, améliorant ainsi les symptômes négatifs et cognitifs de la schizophrénie. Pour tester cette hypothèse, un effort a été déployé à l’échelle de l’industrie pour identifier les inhibiteurs puissants et sélectifs de GlyTl.12 − 15Des communications récentes de notre laboratoire ont révélé deux séries d’inhibiteurs de hGlyT1 apparentées: pipéridine sulfonamide 1 (16) et cyclohexylsulfone 2,17 qui démontrent une excellente sélectivité par rapport aux transporteurs GlyT2 et TauT apparentés (Figure ​ (Figure1) .1). Les premiers problèmes de la série des pipéridines étaient une mauvaise biodisponibilité orale chez le rat et le chien en raison de la clairance plasmatique élevée, bien que cela ait été résolu avec l’analogue 2,4-dichlorophényl. Figure 1: Structures des inhibiteurs hGlyT1. Continue reading Identification d’un inhibiteur oral, biodisponible, puissant et sélectif de GlyT1

Wednesday, April 11th, 2018 || . || Soin |