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La vitamine D3 diminue l’hormone parathyroïdienne chez les jeunes infectés par le VIH traités par le ténofovir: un essai randomisé contre placebo

L’objectif de l’étude était de déterminer l’effet de la supplémentation en vitamine D sur la réabsorption tubulaire du phosphate TRP, de l’hormone parathyroïdienne PTH, de la phosphatase alcaline BAP et du télopeptide C CTX chez les jeunes infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH recevant et ne recevant pas de traitement antirétroviral combiné cART contenant du fumarate de ténofovir disoproxil TDFMethods Cet essai multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, a recruté des jeunes infectés par le VIH âgés de 18 à 25 ans, selon un traitement stable avec cART contenant TDF n = 118 ou pas TDF nTDF; n = 85, et randomisés dans ces groupes pour la vitamine D3, 50 000 UI n = 102 ou le placebo n = 101, administrés à 0, 4 et 8 semaines Les résultats incluaient changement de TRP, PTH, BAP, et CTX de base à semaine 12 par TDF / noTDF; et VITD / placeboResults Au départ, VITD et les groupes placebo étaient similaires, sauf ceux sur TDF avait TRP inférieur et PTH et CTX plus élevés A la semaine 12, 95% dans le groupe VITD avait suffisamment de 25-hydroxy vitamine D 25-OHD; ≥20 ng / mL, augmentation de 48% au départ, sans modification du placebo P & lt; 001 PTH diminuée dans le groupe TDF recevant VITD P = 031 mais pas dans le groupe noTDF recevant VITD, ou l’un ou l’autre groupe placebo La diminution de PTH avec VITD chez ceux sur TDF est survenue avec un changement de PTH moyen de 25-OHD initial et insuffisant, -79 et -62 pg / ml; P = 031 et 053, respectivementConclusions Chez les jeunes sous TDF, la supplémentation en vitamine D3 a diminué la PTH, quelle que soit la concentration initiale de 25-OHDNotification des essais cliniques NCT00490412

Fumarate de ténofovir disoproxil Le TDF, un antirétroviral couramment utilisé, est associé à une diminution du taux de filtration glomérulaire GFR [1] et à une atrophie tubulaire rénale [2-8], mesurée par une diminution de la réabsorption tubulaire du phosphate [3, 4] TDF associée à des altérations de la minéralisation osseuse et de l’équilibre calcique, une diminution de la densité minérale osseuse [9-13] et une augmentation de la phosphatase alcaline BAP [14], de l’ostéocalcine [13] et de l’hormone parathyroïdienne PTH [15] une diminution de la DMO et une augmentation du remodelage osseux peuvent résulter d’une perte de phosphate tubulaire rénal causant une hypophosphatémie et une ostéomalacie secondaire [14, 16], ou un effet TDF sur l’équilibre PTH et calcium-phosphate [15, 16] carence en vitamine D Les jeunes infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) aux États-Unis [17] sont également associés à la perte de phosphate tubulaire rénal, à l’hyperparathyroïdie et à l’ostéomalacie dans des populations non infectées par le VIH [18] La vitamine D augmente la TRP, diminue la PTH sérique et améliore la santé osseuse [18] Nous avons émis l’hypothèse que indépendante de la concentration sérique de vitamine D, la supplémentation en vitamine D chez les adolescents et les jeunes adultes infectés par le VIH traités avec TDF augmenterait TRP et diminuent la PTH sérique et les marqueurs du remodelage osseux BAP et C-telopeptide [CTX] dans un modèle similaire à ceux avec une carence en vitamine D non traitée avec TDF

Méthodes

min D ou placeboParticipants reçu vitamine D3, 50000 UI Bio-tech Pharmacal, Fayetteville, Arkansas ou capsule de gélatine placebo [19] Le contenu de la capsule a été confirmé par une analyse indépendante avant utilisation dans l’étude. le pharmacien du site, avec unblinding après analyse des données préspécifiée Un traitement oral directement observé a été administré au départ et aux semaines 4 et 8Baseline et la semaine 12 mesures des principales variables de résultat ont été effectuées par analyse de lots d’échantillons stockés au US Department of Agriculture, Agricultural Research Service , USDA-ARS-WHNRC Tous les échantillons ont été prélevés après ≥4 heures de jeûne. Des échantillons d’urine ponctuels pour la créatinine, le calcium et le phosphate ont été prélevés à l’arrivée pour la visite d’étude. 2 microglobuline Uβ2MG ont été prélevés chez les participants ≤ 1 heure après la première collecte d’urine et après avoir bu un grand verre d’eauSerum 25-hydroxy vitamine D 25-OHD a été mesurée par radio-immunodosage RIA 25-Dihydroxyvitamine D 125I RIA Kit, DiaSorin, Stillwater, Minnesota Vitamine D statut a été classé comme déficient 25-OHD & lt; 12 ng / mL [> 30 nmol / L], une quantité insuffisante de 25-OHD de 12-20 ng / mL [30-50 nmol / L], une quantité de 25-OHD suffisante> 20 ng / mL [> 50 nmol / L] et un excès [ 25-OHD> 50 ng / mL [> 125 nmol / L] [20] Le sérum 1,25 dihydroxy-vitamine D 1,25-OHD a été mesuré par RIA 1,25-Dihydroxyvitamine D 125I Kit RIA, IDS, Fountain Hills , Arizona, avec une gamme normale de 48-150 pmol / L PTH sérique et Uβ2MG intactes ont été mesurées en utilisant un essai immunométrique marqué par une enzyme chimioluminescente à deux sites en phase solide Intact-PTH, Siemens Medical Solutions Diagnostics, Tarrytown, New York, avec plage normale de 10-69 pg / mL pour PTH et ULN de 300 ng / mL pour UPA2MGSerum BAP a été mesurée par dosage immuno-enzymatique EIA; METRA BAP EIA kit 8012, Quidel Corp, San Diego, Californie, avec une gamme normale de 116-296 U / L pour les femmes préménopausées 150-414 U / L pour les hommes CTX sérique a été mesurée par EIA Sérum Crosslaps, IDS, Fountain Hills, Arizona, avec des intervalles normaux de 860-5720 pmol / L et 891-5797 pmol / L pour les femmes et les hommes préménopausiques, respectivementUrine calcium UCa, phosphore UPO4, et créatinine UCr ont été mesurés par analyse de lot à USDA-ARS-WHNRC Sérum sodique, potassium Le chlorure de calcium, le bicarbonate / CO2 total, le calcium SCa, le phosphore SPO4 et la créatinine SCr ont été mesurés dans des laboratoires locaux certifiés CLIA. Le DFG a été calculé par la formule de modification du régime alimentaire dans la maladie rénale. utilisé pour estimer l’excrétion urinaire de calcium, avec un pourcentage de TRP normal de 021 mg / mg calculé comme 1 – [UPO4 × SCr / SPO4 × UCr] × 100, avec un apport normal> 96% de calcium et de vitamine D ont été mesurés Bloc Calcium / Vitamin D Screener [22], Nutritionq uest, Berkeley, CaliforniaLa surveillance de sécurité de SCa et UCa / UCr a été réalisée dans le laboratoire clinique à chaque site d’étude au départ et toutes les 4 semaines. Pour les participants SCa supérieurs à ULN ou UCa / UCr> 020, médicament à l’étude a été abandonnée pour ceux avec des élévations persistantes L’étude a été conçue pour avoir 40 participants évaluables dans chacun des 4 groupes TDF randomisés à la vitamine D ou un placebo; Pour les participants prenant du TDF, le pouvoir de détecter un effet du traitement par vitamine D était> 80% pour une augmentation du TRP ≥ 5% entre le début et la 12ème semaine, l’ampleur du changement précédemment associé au TDF [ 3] Les données sont présentées sous forme d’écart-type ou d’intervalle médian. Les analyses de base comparent les différences entre les groupes TDF et noTDF, et entre les groupes randomisés vitamine D versus placebo, en utilisant une cohorte d’analyse en intention de traiter N = 203 pour les données de référence. Les mesures de résultats primaires étaient les changements de TRP, BAP, CTX et PTH La sécurité a été mesurée par le changement des analyses GFR, Uβ2MG, UCa / UCr et SCaUnivariées suivies de modèles multivariés ont été utilisés pour mesurer les principaux effets de la vitamine D et du TDF, ainsi que l’interaction entre ces deux expositions, et pour mesurer l’effet des variables confusionnelles. La signification statistique des différences a été identifiée à l’aide de pois. test de Wilcoxon a été utilisé pour tester dans les différences de groupe Des modèles linéaires généralisés avec des erreurs normales et un lien d’identité ont été utilisés pour les modèles univariés et multivariés. Tableau 1 Les covariables pour les analyses comparant la ligne de base à la semaine 12 ont été choisies sur la base de la procédure GLMSELECT dans la version 92 du logiciel SAS, SAS Institute, Cary, North. Carolina en utilisant la sélection par étapes et sont énumérés dans une note au tableau 3

D 587 246 534 204 515 197 553 211 660 279 625 249 696 306 Échelle médiane 543 72-1488 500 191-1370 500 191-1130 500 197-1370 627 72-1488 579 229-1488 688 72-1370 Charge virale actuelle inférieure à la quantification limite, Non% b, e 139 68% 96 81% 46 78% 50 85% 43 51% 24 56% 19 45% Mois maximal d’exposition aux ARV, Non% e ≤6 30 15% 25 21% 10 17% 15 25% 5 6% 4 9% 1 2% 6 à ≤24 62 31% 53 45% 25 42% 28 47% 9 11% 4 9% 5 12% & gt; 24 111 55% 40 34% 24 41% 16 27% 71 84% 35 81% 36 86% Antirétroviralse, g, No% IP 112 55% 54 46% 28 47% 26 44% 58 68% 31 72% 27 64% INNTI 76 37% 60 51% 29 49% 31 53% 16 19% 8 19% 8 19% PI INNTI 12 6% 4 3% 2 3% 2 3% 8 9% 2 5% 6 14% Autres 3 2% 0 0 0 3 4% 2 5% 1 2% Efavirenz en ART , Non% b, e 84 41% 63 53% 30 51% 33 56% 21 25% 10 23% 11 26% Site d’étude, Non% b, e IMPAACT 52 26% 10 8% 6 10% 4 7% 42 49% 22 51% 20 48% ATN 151 74% 108 92% 53 90% 55 93% 43 51% 21 49% 22 52% Saison inscrite, Non% c Hiver 44 22% 27 23% 12 20% 15 25% 17 20% 11 26% 6 14% Printemps 62 31% 43 36% 23 39% 20 34% 19 22% 8 19% 11 26% Été 53 26% 23 20 % 12 20% 11 19% 30 35% 15 35% 15 36% Chute 44 22% 25 21% 12 20% 13 22% 19 22% 9 21% 10 24% Réabsorption tubulaire du phosphate,% d Moyenne SD 925 43 920 38 914 39 927 37 933 48 933 53 932 44 Plage médiane 932 714-996 924 814-986 922 830-985 926 814-986 942 714,996 940 714-994 943 809-996 Phosphatase alcaline osseuse U / L Moyenne SD 362 143 374 153 369 161 379 147 346 127 360 147 331 102 Échelle médiane 338 112-1027 351 112-1027 331 143-1027 375 112-966 322 140-707 340 140-707 320 150-540 C-télopeptide de pmol / Ld Moyenne SD 5975 2762 6310 2411 6602 2650 6019 2128 5510 3143 5827 3741 5187 2385 Échelle médiane 5456 341,16,608 6088 1604-15,268 6417 1604-15,268 5665 2077-11,385 4828 341-16,608 4728 341-16,608 4867 1302-12,222 Hormone parathyroïdienne pg / mLe Moyenne SD 408 245 477 257 488 256 466 259 312 191 300 150 323 227 Échelle médiane 355 68-1455 445 75-1455 469 106-1455 373 75-325 259 68-1045 259 77-747 248 68- 1045 Taux de filtration glomérulaire MDRD; mL / min / 173 m2d DS moyen 123 26 119 20 120 22 117 18 129 31 130 33 129 29 Fourchette médiane 121 62-267 119 62-174 119 62-174 119 82-166 126 66-267 130 66-213 124 69 -267 Urine β-2 microglobuline ng / mLd Moyenne SD 169 381 197 398 237 532 156 176 130 354 170 492 89 72 Plage médiane 97 4-3295 111 4-3220 121 4-3220 105 6-997 87 4-3295 92 6 -3295 78 4-292 Rapport calcium / créatinine dans l’urine mg / mgc Moyenne SD 006 004 005 004 005 003 005 004 007 005 006 005 007 005 Échelle médiane 005 0-023 004 001-020 005 001-015 004 001-020 006 0 -023 005 0-023 007 001-020 Écart d’anions mEq / Lc Moyenne SD 10 3 11 3 11 2 11 3 10 3 10 3 10 3 Portée médiane 10 2-18 10 3-17 10 7-17 11 3-16 9 2-18 9 2-18 9 5-17 Sérum 25-OH vitamine D ng / mL Moyenne SD 2 12 123 208 127 219 141 197 111 217 118 208 117 227 120 Gamme médiane 185 22-1001 180 22-1001 190 50-1001 170 22-542 200 45-655 186 45-566 220 62-655 Sérum 25-OH vitamine D Catégorie, Non% Insuffisant & lt; 12 ng / ml 42 21% 26 22% 11 19% 15 25% 16 19% 11 26% 5 12% Insuffisant 12- & lt; 20 68 34% 41 35% 21 36% 20 34% 27 32% 13 30% 14 33% Suffisant & gt; 20-50 87 43% 48 41% 25 42% 23 39% 39 46% 18 42% 21 50% Excédent & gt; 50 6 3% 3 3% 2 3% 1 2% 3 4% 1 2% 2 5% Sérum 1,25-OH2 vitamine D pmol / L Moyenne SD 1115 477 1137 463 1155 473 1118 456 1085 498 1053 494 1118 506 Échelle médiane 1046 60-2784 1040 191-2784 1034 191 -2784 1046 345-2287 1060 60-2590 1014 60-2590 1088 258-2459 Abréviations: ART, thérapie antirétrovirale; ATN, réseau d’essais de médecine de l’adolescence; IMC, indice de masse corporelle; CDC, Centres de contrôle et de prévention des maladies; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IMPAACT, Essais cliniques internationaux sur le SIDA chez les adolescents pédiatriques maternels; MDRD, Modification du régime alimentaire dans la maladie rénale; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; PI, inhibiteur de protéase; SD, écart-type Les participants ont été recrutés en recevant ou en ne recevant pas le fumarate de ténofovir disoproxil TDF dans le cadre de leur traitement antirétroviral et randomisés dans ces groupes pour une intervention thérapeutique avec de la vitamine D ou un placebo Données continues P valeurs par Wilcoxon rank sum test Données catégoriques P values ​​by Pearson test2 testbIdentifie les variables utilisées comme covariables pour la modélisation multivariée des variables de base voir le texte; également inclus une mesure de exercisec01 régulière ≤P & lt; 05 pour TDF contre noTDF groupsd001 ≤ P & lt; 01 pour TDF contre noTDF groupseP & lt; 001 pour les groupes TDF contre les groupes sans FTDF & lt; 05 dans le groupe TDF uniquement, pour la comparaison entre les groupes randomisés de l’apport calcique total au départ. Il n’y avait pas d’autres différences statistiquement significatives entre les groupes randomisés au départ. Les classes antirétrovirales du régime actuel en plus de l’inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse. <1300 mg d'âge ≤ 18 ans ou <1000 mg d'âge ≥ 19 ans [20] View Large

9 161 -13 72 038 Placebo 48 379 147 02 67 984 C-télopeptide pmol / L Vitamine D 52 6602 2650 -322 2211 442 Placebo 48 6019 2128 216 1772 328 Hormone parathyroïdienne pg / mL Vitamine D 52 488 256 -71 231 003 Placebo 48 466 259 14 160 273 Taux de filtration glomérulaire ml / min / 173 m2 Vitamine D 50 120 22 1 17 921 Placebo 48 117 18 3 13 167 Urine β-2 microglobuline ng / mL Vitamine D 52 237 532 547 2922 227 Placebo 47 156 176 -2 185 669 Urine rapport calcium / créatinine mg / mg Vitamine D 52 005 003 001 004 024 Placebo 47 005 004 000 005 868 Sérum 25-OH vitamine D ng / mL Vitamine D 52 219 141 156 154 & lt; 001 Placebo 48 197 111 07 69 701 Sérum 1,25-OH2 vitamine D pmol / L Vitamine D 52 1156 473 193 624 003 Placebo 47 1119 456 110 540 118 Réabsorption tubulaire sans ténofovir% de vitamine D 36 933 53 01 69 329 Placebo 32 932 44 -11 51 330 Phosphatase alcaline osseuse U / L Vitamine D 38 360 147 -04 101 583 Placebo 33 331 102 -02 64 582 C-télopeptide pmol / L Vitamine D 38 5827 3841 333 2442 583 Placebo 33 5187 2385 -497 1869 063 Hormone parathyroïdienne pg / mL Vitamine D 38 300 150 02 130 876 Placebo 33 323 227 -29 185 747 Taux de filtration glomérulaire mL / min / 173 m2 Vitamine D 38 130 33 10 29 041 Placebo 33 129 29 -1 32 312 Urine β-2 microglobuline ng / ml Vitamine D 37 170 492 -78 514 853 Placebo 33 89 72 37 85 018 Rapport urinaire calcium / créatinine mg / mg Vitamine D 38 006 005 000 005 583 Placebo 33 007 005 001 007 747 Sérum 25-OH vitamine D ng / mL Vitamine D 38 208 117 115 141 & lt; 001 Placebo 33 227 120 -00 77 558 Sérum 1,25-OH2 vitamine D pmol / L Vitamine D 38 1054 494 291 614 003 Pl acebo 33 1119 506 -76 490 500 Résultat Variable Intervention Groupe Noa Baselineb Variation Pc Valeur Globale Réabsorption tubulaire du phosphate% Vitamine D 85 922 46 -03 56 313 Placebo 79 929 40 -10 52 076 Phosphatase alcaline osseuse U / L Vitamine D 89 365 154 -093 85 063 Placebo 81 359 132 00 65 771 C-télopeptide pmol / L Vitamine D 90 6275 3163 -45 2321 811 Placebo 81 5373 2264 -74 1835 699 Hormone parathyroïdienne pg / mL Vitamine D 90 409 236 -40 197 017 Placebo 81 407 255 -04 171 518 Taux de filtration glomérulaire mL / min / 173 m2 Vitamine D 88 124 28 5 23 146 Placebo 81 122 24 1 23 075 Urine β-2 microglobuline ng / mL Vitamine D 89 209 514 287 2270 437 Placebo 80 128 145 14 152 105 Rapport calcium / créatinine dans l’urine mg / mg Vitamine D 90 006 004 001 004 176 Placebo 80 006 005 000 006 932 Sérum 25- OH vitamine D ng / mL Vitamine D 90 214 131 139 149 & 001 Placebo 81 209 115 04 72 942 Sérum 1,25-OH2 vitamine D pmol / L Vitamine D 90 1113 482 234 618 & 001 Placebo 80 1119 475 33 525 438 Résorption tubulaire contenant du ténofovir% de vitamine D 49 914 39 -05 46 614 Placebo 47 927 37 -10 53 162 Phosphatase alcaline osseuse U / L Vitamine D 51 369 161 -13 72 038 Placebo 48 379 147 02 67 984 C- télopeptide pmol / L Vitamine D 52 6602 2650 -322 2211 442 Placebo 48 6019 2128 216 1772 328 Hormone parathyroïdienne pg / mL Vitamine D 52 488 256 -71 231 003 Placebo 48 466 259 14 160 273 Taux de filtration glomérulaire ml / min / 173 m2 Vitamine D 50 120 22 1 17 921 Placebo 48 117 18 3 13 167 Urine β-2 microglobuline ng / mL Vitamine D 52 237 532 547 2922 227 Placebo 47 156 176 -2 185 669 Urine calc Rapport ium / créatinine mg / mg Vitamine D 52 005 003 001 004 024 Placebo 47 005 004 000 005 868 Sérum 25-OH vitamine D ng / mL Vitamine D 52 219 141 156 154 & lt; 001 Placebo 48 197 111 07 69 701 Sérum 1 , 25-OH2 vitamine D pmol / L Vitamine D 52 1156 473 193 624 003 Placebo 47 1119 456 110 540 118 Non-contenant du ténofovir Réabsorption tubulaire du phosphate% Vitamine D 36 933 53 01 69 329 Placebo 32 932 44 -11 51 330 Phosphatase alcaline osseuse U / L Vitamine D 38 360 147 -04 101 583 Placebo 33 331 102 -02 64 582 C-télopeptide pmol / L Vitamine D 38 5827 3841 333 2442 583 Placebo 33 5187 2385 -497 1869 063 Hormone parathyroïdienne pg / mL Vitamine D 38 300 150 02 130 876 Placebo 33 323 227 -29 185 747 Taux de filtration glomérulaire mL / min / 173 m2 Vitamine D 38 130 33 10 29 041 Placebo 33 129 29 -1 32 312 U rine β-2 microglobuline ng / mL Vitamine D 37 170 492 -78 514 853 Placebo 33 89 72 37 85 018 Rapport urinaire calcium / créatinine mg / mg Vitamine D 38 006 005 000 005 583 Placebo 33 007 005 001 007 747 Sérum 25- OH vitamine D ng / mL Vitamine D 38 208 117 115 141 & lt; 001 Placebo 33 227 120 -00 77 558 Sérum 1,25-OH2 vitamine D pmol / L Vitamine D 38 1054 494 291 614 003 Placebo 33 1119 506 -76 490 500 valeurs aBaseline et semaine 12 représentent tous les participants avec une valeur à chacun de ces points de temps. Non identifie le nombre de participants ayant des valeurs aux deux moments, ce qui a permis de calculer le changement de la ligne de base à la semaine. , le changement pour chaque participant a été calculé, et la moyenne de ces valeurs est reportccP Les valeurs proviennent du test de Wilcoxon sur le rang signé pour tester les différences intra-groupe.

2 microglobuline à l’inclusion 1 03 002 UCa / UCr ratio mg / mg Traitement à la vitamine D -001 001 371 -001 001 876 Utilisation du ténofovir -001 001 136 -001 001 427 Interaction 002 002 315 -002 001 242 Race noire -002 001 & lt; 001 Saison enrôlée printemps vs hiver -000 001 002 Saison enrôlée été vs hiver -001 001 665 Saison enrôlée automne vs hiver -003 001 889 Latitude géographique -000 000 002 Ligne de base UCa / UCr -054 009 & 001 25-OHD ng / mL Traitement à la vitamine D 119 28 & 001 133 24 & lt; 001 Utilisation du ténofovir 07 27 110 -26 24 523 Interaction 30 37 303 15 31 318 IMC à l’inclusion -04 01 006 Site ATN 62 20 006 Saison inscrite printemps vs hiver 76 22 009 Inscrit saison été vs hiver -29 23 003 Saison inscrite automne vs hiver -32 23 021 CD4 pourcentage au départ 03 01 001 25-OHD au départ -01 01 002 Apport total en vitamine D initial -001 000 009 1,25-OHD pmol / L Traitement à la vitamine D 318 133 006 311 116 001 Utilisation du ténofovir 186 125 325 190 109 193 Interaction -235 173 187 -197 151 202 1,25-OHD au départ -05 008 & lt; 001 Phosphate sérique au départ 173 68 003 Modèle primaire du modèle avec variable de résultat covariables et Covariatesa Coefficientb SE P Coefficient de valeur SE P Valeur Résorption tubulaire du phosphate% Traitement de la vitamine D 14 13 346 12 13 140 Utilisation du ténofovir 01 12 936 -06 13 578 Interaction -09 17 902 0003 16 437 Durée de l’exposition ART 6 & lt; 24 mois vs & lt; 6 mo -35 12 002 Durée de l’exposition aux antirétroviraux & gt; 24 mois vs & lt; 6 mo -30 12 001 Calcium sérique au départ -26 11 007 Utilisation du ritonavir -25 08 002 BAP U / L Traitement à la vitamine D -09 18 296 -09 17 309 Utilisation du ténofovir 04 17 995 05 16 882 Interaction -06 23 402 05 23 414 C-télopeptide pmol / L Traitement à la vitamine D 890 500 556 890 500 556 Utilisation du ténofovir 713 469 461 713 469 461 Interaction -1428 650 028 -1428 650 028 PTH pg / mL Traitement à la vitamine D 33 44 087 25 43 044 Utilisation du ténofovir 44 41 449 42 41 431 Interaction -118 57 021 -114 56 023 Taux de filtration glomérulaire ml / min / 173 m2 Traitement à la vitamine D 8 5 748 7 4 774 Utilisation du ténofovir 4 5 462 1 4 234 Interaction -10 7 459 -7 5 747 Utilisation du ritonavir -9 3 006 Taux de filtration glomérulaire à la ligne de base -04 005 & lt; 001 Apport supplémentaire en calcium au départ 01 00 010 Urine β-2 microglobuline ng / ml Traitement à la vitamine D -125 397 354 -198388 645 Utilisation du ténofovir -39 371 938 -158 389 354 Interaction -673 516 132 671 503 109 Urine β-2 microglobuline au départ 1 03 002 UCa / UCr ratio mg / mg Traitement à la vitamine D -001 001 371 -001 001 876 Utilisation du ténofovir -001 001 136 -001 001 427 Interaction 002 002 315 -002 001 242 Race noire -002 001 & lt; 001 Saison enrôlée printemps vs hiver -000 001 002 Saison enrôlée été vs hiver -001 001 665 Saison enrôlée automne vs hiver -003 001 889 Latitude géographique -000 000 002 Ligne de base UCa / UCr -054 009 & 001 25-OHD ng / mL traitement à la vitamine D ment 119 28 & 001 133 24 & lt; 001 Utilisation du ténofovir 07 27 110 -26 24 523 Interaction 30 37 303 15 31 318 IMC à l’inclusion -04 01 006 Site ATN 62 20 006 Saison inscrite printemps vs hiver 76 22 009 Année d’inscription été vs hiver -29 23 003 Saison inscrite automne vs hiver -32 23 021 CD4 pourcentage au départ 03 01 001 25-OHD au départ -01 01 002 Apport total en vitamine D -001 000 009 1,25-OHD pmol / L Vitamine D traitement 318 133 006 311 116 001 Utilisation du ténofovir 186 125 325 190 109 193 Interaction -235 173 187 -197 151 202 1,25-OHD au départ -05 008 & lt; 001 Sérum phosphate au départ 173 68 003 Abréviations: ART, traitement antirétroviral ; ATN, réseau d’essais de médecine de l’adolescence; BAP, phosphatase alcaline osseuse; IMC, indice de masse corporelle; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; PTH, hormone parathyroïdienne; SE, erreur standard; UCa / UCr, rapport urinaire calcium / créatinine Les covariants énumérés dans le tableau présentaient P & lt; 01 en analyse multivariée sur les rangs. Les autres covariables significatives 01 ≤ P & lt; 05 ont été incluses dans les modèles mais sont exclues du tableau pour plus de clarté. la sélection du modèle était la suivante: âge, sexe, race, ethnie, site d’étude, IMC, utilisation de multivitamines, saison, latitude, durée du VIH, âge d’acquisition du VIH et 9 ans et plus, stade CDC, durée maximale du traitement antirétroviral; valeurs initiales pour: numération CD4, pourcentage de CD4, clairance de la créatinine, calcium sérique, 25-OHD, 1,25-OHD, sodium, potassium, chlorure, C02, écart d’anions, phosphore, urines Ca / Cr et urine β-2 microglobuline; l’apport en calcium total, provenant de l’alimentation, et des suppléments, l’apport alimentaire et en vitamine D totale; et l’utilisation des médicaments antirétroviraux suivants: abacavir, lamivudine, atazanavir, didanosine, emtricitabine, lopinavir, stavudinebCoefficient et valeurs de P des valeurs linéaires généralisées du modèle P sont issues du rapport de vraisemblance χ2 testView Large

RÉSULTATS

Données de base

Un total de 203 participants a été randomisé et a complété la visite de référence. Figure 1 Il y avait plus de mâles dans le groupe TDF, reflétant la proportion plus élevée de mâles sur les sites ATN, qui ont inclus de manière disproportionnée les participants au TDF. provenaient de sites IMPAACT et étaient plus susceptibles d’avoir contracté le VIH tôt dans la vie 44% par rapport à 12%; P & lt; 001 Il y avait plus d’utilisation de tabac et d’alcool dans le groupe TDF Les groupes ne différaient pas dans l’exercice autodéclaré, la latitude géographique, ou les données sur le phosphate sérique ou le calcium non montrées

Figure 1View largeTélécharger Diagramme des participants Parmi 217 sujets dépistés et éligibles, 207 ont été randomisés, 203 ont effectué une visite de référence et 169 ont terminé 12 semaines d’étude avec des données pleinement évaluables et aucune dose de vitamine D manquée. Le groupe TDF fumarate de ténofovir disoproxil comptait 118 participants au départ, avec 59 randomisés à la vitamine D 52 évaluable à la semaine 12 et 59 au placebo 48 évaluable à la semaine 12 Le groupe noTDF incluait 85 participants au départ, avec 43 randomisés à la vitamine D 36 évaluable à la semaine 12 et 42 au placebo 33 évaluable à semaine 12 Explications d’exclusions: maladies sous-jacentes 1 chacune: hypercalcémie; pierres rénales, grossesse récente; maladie psychiatrique; antigène de l’hépatite B positif Médicaments interdits: triméthoprime-sulfaméthoxazole, amoxicilline, pénicilline, lamotrigine, mométasone nasale Figure 1Voir grand Diagramme de flux de participants Parmi les 217 sujets dépistés et éligibles, 207 ont été randomisés, 203 ont effectué une visite de référence et 169 ont terminé 12 semaines d’étude. Le groupe TDF du fumarate de ténofovir disoproxil comptait 118 participants au départ, avec 59 participants randomisés pour la vitamine D 52 évaluable à la semaine 12 et 59 pour le placebo 48 évaluable à la semaine 12 Le groupe noTDF comprenait 85 participants au départ, avec 43 randomisés à la vitamine D 36 évaluable à la semaine 12 et 42 au placebo 33 évaluable à la semaine 12 Explications d’exclusions: maladies sous-jacentes 1 chacune: hypercalcémie; pierres rénales, grossesse récente; maladie psychiatrique; antigène hépatite B positif Médicaments non autorisés: triméthoprime-sulfaméthoxazole, amoxicilline, pénicilline, lamotrigine, base de mométasone nasale, participants ayant un DFG inférieur, TRP et UCa / UCr et Uβ2MG, trou anionique, CTX et PTH plus faibles que ceux du tableau noTDF 1 Les taux sériques de 25-OHD ne différaient pas entre les groupes L’analyse multivariée de l’association de l’utilisation du TDF avec les variables de base, après ajustement pour les différences démographiques et liées au VIH, a montré que PTH P & lt; 001 et TRP inférieur P = 017 sont restés fortement associés à l’utilisation de TDF, mais les associations de TDF avec GFR plus faible P = 054 et plus Uβ2MG P = 069 étaient moins fortes lorsque les covariables étaient considérées comme des données non montrées. insuffisance de 25-OHD, comparé à ceux avec 25-OHD 453 [284] et 355 [177] pg / mL, respectivement, respectivement; P = 024 PTH était plus élevé dans le groupe TDF par rapport au groupe noTDF 477 [257] et 312 [191] pg / mL, respectivement; P & lt; 001, pour ceux qui ont un nombre de 25-OHD insuffisant et ceux qui ont un nombre de 25-OHD insuffisant Figure 2A

Figure 2Voir grandDownloadSerum parathyroïde hormone Concentration de PTH chez tous les participants à la ligne de base A catégorisé par le statut de la vitamine D insuffisante ou suffisante et la combinaison traitement antirétroviral fumarate de ténofovir disoproxil [TDF] ou noTDF; À l’inclusion, la PTH était plus élevée chez les participants utilisant des barres foncées de ténofovir que chez ceux n’utilisant pas de barres légères de ténofovir. Cette association du ténofovir à une augmentation de la PTH était vu dans ceux avec l’insuffisance de vitamine D sérum 25-OHD <20 ng / mL; Dans le groupe TDF, le traitement par la vitamine D a entraîné une diminution de la PTH de la ligne de base à la semaine 12, à la fois chez ceux qui avaient une carence en vitamine DB et en Le traitement par placebo n'a eu aucun effet dans aucun groupe. état de la vitamine D insuffisant ou suffisant et association traitement antirétroviral fumarate de ténofovir disoproxil [TDF] ou noTDF; À l'inclusion, la PTH était plus élevée chez les participants utilisant des barres foncées de ténofovir que chez ceux n'utilisant pas de barres légères de ténofovir. Cette association du ténofovir à une augmentation de la PTH était vu dans ceux avec l'insuffisance de vitamine D sérum 25-OHD <20 ng / mL; Dans le groupe TDF, le traitement par la vitamine D a entraîné une diminution de la PTH de la ligne de base à la semaine 12, à la fois chez ceux qui avaient une carence en vitamine DB et en Dans le groupe TDTD, la PTH n'a pas changé significativement en réponse au traitement par la vitamine D D et E Le traitement placebo n'a eu aucun effet dans les groupes B-E Dans le groupe TDF, l'apport calcique total au départ était plus élevé chez les participants randomisés. Comparaison entre la vitamine D et le groupe placebo Tableau 1 Aucune autre différence statistiquement significative entre les groupes randomisés de vitamine D et le placebo

Effet du traitement de la vitamine D

Entre la ligne de base et la semaine 12, les concentrations moyennes de 25-OHD et 1,25-OHD augmentaient avec la vitamine D mais pas avec le placebo dans les groupes TDF et noTDF. Tableau 2 A la semaine 12, 95% des participants randomisés en vitamine D Les concentrations de OHD ≥ 20 ng / mL ont augmenté de 48% au départ, par rapport aux participants du groupe placebo, chez lesquels une concentration sérique de 25-OHD ≥20 ng / mL a été observée dans 48% au départ et 49% à la semaine 12 P & lt; 001, placebo vs vitamine D Traitement de la vitamine D dans le groupe TDF diminué PTH et BAP tout en augmentant UCa / UCr Tableau 2 Ces changements dans l’équilibre calcique et le renouvellement osseux n’ont pas été observés avec la vitamine D dans le groupe sans DTF ou Le taux de filtration glomérulaire a augmenté avec la vitamine D mais pas avec le groupe placebo dans le groupe non FTDF, mais n’a pas changé dans les deux bras du groupe FTD. Données sur le calcium et le phosphate sériques non montrés. Dans une analyse de régression multivariée effectuée pour identifier les effets du traitement, la vitamine D ou le placebo, l’utilisation du TDF et l’interaction entre le traitement et l’utilisation du TDF sur les changements dans les résultats primaires, avec des ajustements supplémentaires pour les variables de référence. Le 1,25-OHD avec traitement par la vitamine D s’est produit indépendamment de l’interaction avec le statut TDF P & gt; 05, et a confirmé que le traitement par la vitamine D diminuait la PTH chez les patients sous TDF, mais pas dans le groupe P <023 pour l'interaction entre la vitamine D et le TDF; Tableau 3 L'analyse multivariée a montré une interaction significative entre le traitement par la vitamine D et le TDF sur l'interaction CTX P = 028 L'augmentation de l'UCa / UCr et la diminution du BAP avec le traitement de la vitamine D dans le groupe TDF suggérée par l'analyse univariée. dans des modèles multivariésAnalyse des concentrations de PTH stratifiées par utilisation de TDF et concentration sérique de 25-OHD de référence & lt; 20 vs ≥ 20 ng / mL; La figure 2B-E a montré que dans le groupe noTDF il n'y avait pas de changement de PTH suite à un traitement à la vitamine D, même chez les patients insuffisamment 25-OHD au début de l'étude. 79 [281] pg / mL, P = 031 avec le traitement à la vitamine D Chez les participants du groupe TDF dont la concentration sérique de 25-OHD était suffisamment élevée, la PTH a également diminué significativement -62 [159] pg / mL, P = 053 avec traitement par la vitamine D Malgré ces diminutions de PTH avec traitement de vitamine D dans le groupe TDF, les valeurs de PTH de la semaine 12 sont restées significativement plus élevées dans le groupe TDF que dans le groupe noTDF 445 [241] et 311 [165] pg / mL, respectivement; P & lt; La sécurité de ce régime de vitamine D est supportée par l'absence de changement significatif dans SCa ou GFR, bien qu'il y ait un changement cliniquement insignifiant mais statistiquement significatif dans le rapport UCa / UCr dans le groupe TDF Tableau 2 Un participant du groupe noTDF et randomisé en vitamine Le traitement D avait une élévation persistante de UCa / UCr> 020 mg / mg au départ et au cours de l’étude Quatorze autres 4 TDF, 10 nonTDF; 9 vitamine D, 5 placebo ont eu un seul épisode de UCa / UCr> 020 mg / mg qui est revenu à la normale lorsque revérifié Tous ont été inclus dans les analyses Il n’y avait pas de toxicités cliniques liées au traitement

DISCUSSION

Dysfonctionnement tubulaire enal peut contribuer aux changements biochimiques associés à l’utilisation du TDF. Des augmentations de la PTH associées au PDT ont été rapportées ailleurs obésité chez l’enfant. [15] La PTH élevée améliore la résorption et le remodelage osseux en stimulant les ostéoclastes et les ostéoblastes, entraînant une augmentation des marqueurs du remodelage osseux, y compris BAP et CTX [27], actions contrôlées par la vitamine D. [28] Hyperparathyroïdie et carence en vitamine D avec des augmentations des marqueurs du remodelage osseux et des diminutions de la DMO [18, 25] Bien que la baisse de la PTH liée au traitement de la vitamine D ait entraîné une augmentation du ratio UCa / UCr et une diminution du BAP, nous n’avons pas observé de baisse statistiquement significative. CTX Peut-être dans une étude plus longue, une nouvelle baisse des marqueurs du remodelage osseux serait évidente. Des élévations de PTH associées au DDT ont été associées à une carence en vitamine D dans des études transversales de personnes infectées par le VIH [15, 29]. utilisation avec des concentrations plus élevées de PTH, et identifié l’association de l’insuffisance en vitamine D avec des élévations initiales de la PTH. Cependant, chez les participants au TDF, la PTH de référence était élevée même La dose de 25-OHD n’était pas une covariable importante dans cet effet: seule l’interaction entre le traitement par la vitamine D et l’utilisation du TDF étaient statistiquement significatives L’analyse stratifiée de l’effet du traitement de la vitamine D chez les participants insuffisants / insuffisants en vitamine D comparés à ceux ayant une teneur suffisante en vitamine D a montré une diminution statistiquement significative de la PTH uniquement chez les participants TDF et aucun effet de la vitamine D dans le groupe De plus, l’ampleur de l’effet du traitement par la vitamine D sur la PTH chez les participants du TDF était similaire chez ceux ayant des concentrations initiales de 25OH-D suffisantes et insuffisantes. On ne sait pas comment le traitement par la vitamine D peut diminuer la PTH en l’absence de TDF de la carence en vitamine D mesurable Parce que la 1,25-OHD diminue directement la PTH [25] et le traitement par la vitamine D a augmenté de 1,25-OHD étude, un effet direct de 1,25-OHD pour diminuer la PTH est un mécanisme possible Absorption intestinale altérée de calcium, trouvée avec d’autres médicaments associés à la toxicité osseuse [30, 31], peut améliorer avec le traitement de la vitamine D [18] effets sur d’autres facteurs qui augmentent directement la PTH, par exemple le facteur de croissance des fibroblastes 23 [32] ou sur les os [33-35] qui peuvent indirectement entraîner une augmentation secondaire de la PTH, un traitement avec de la vitamine D peut corriger un déficit fonctionnel en vitamine D L’absence de preuves cohérentes d’interactions de la supplémentation en vitamine D et de l’utilisation du TDF avec des changements dans les marqueurs de la formation osseuse BAP et de la résorption CTX peut provenir du temps de suivi relativement court de l’étude, ou de l’évolution différente des ostéoblastes dans le temps pour se différencier en ostéoclastes ou cellules ostéogéniques en réponse à la supplémentation en vitamine D [36] Une étude plus approfondie avec un suivi plus long et des mesures directes La force de la BMD est nécessaire pour définir l’effet du traitement de la vitamine D sur la santé des os chez les jeunes en utilisant TDFMor les points forts de l’étude incluent la conception randomisée contrôlée par placebo et l’utilisation d’une formulation de vitamine D une fois par mois. La variabilité éliminée associée à une mauvaise adhérence aux médicaments à l’étude. Les limites incluent l’inclusion de jeunes seulement chez qui la clairance rénale du TDF peut être plus rapide que chez l’adulte [37], minimisant ainsi potentiellement le rôle de la fonction rénale. Anomalies des changements osseux induits par le TDF L’apport de calcium, facteur important de la concentration de PTH, n’a pas été maîtrisé La variabilité des concentrations sériques de vitamine D associée à l’administration mensuelle d’une dose importante de vitamine D [38] peut être supérieure de plus petites doses, mais le traitement intermittent [39] peut être plus facile pour les patients avec le VIH déjà contestés avec prise quotidienne de pilule TDF u Les analyses multivariées contrôlaient les facteurs confusionnels potentiels et montraient l’interaction entre l’utilisation du TDF, le traitement par la vitamine D et la modification de la PTH au cours des 12 semaines de cette étude. Manque d’association entre le TDF et la vitamine En résumé, dans cette étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez des jeunes infectés par le VIH, une supplémentation en vitamine D à haute dose par mois a diminué les taux de PTH chez ceux qui étaient sous TDF Ces résultats suggèrent que la supplémentation en vitamine D peut compenser un effet potentiel du TDF sur la régulation de l’équilibre calcique et du métabolisme osseux, mais pas chez les patients ne recevant pas de TDF.

Remarques

Remerciements

La vitamine D et le placebo ont été fournis par Xiaowen Jiang, Melissa Zerofsky, Brian Piccolo et Gertrud Schuster à l’USDA-ARS-WHNRCT. Les sites ATN suivants ont participé à cette étude: Université de Floride du Sud, Tampa Emmanuel , Lujan-Zilberman, Julian; Hôpital pour enfants de Los Angeles Belzer, Flores, Tucker; Université de Californie du Sud à Los Angeles Kovacs, Homans, Lozano; Centre médical national des enfants D’Angelo, Hagler, Trexler; Hôpital pour enfants de Philadelphie Douglas, Tanney, DiBenedetto; John H Stroger Jr Hôpital du comté de Cook et Ruth M Rothstein Centre CORE Martinez, Bojan, Jackson; Université de Porto Rico Febo, Ayala-Flores, Fuentes-Gomez; Montefiore Medical Center Futterman, Enriquez-Bruce, Campos; Centre médical Mount Sinai Steever, Geiger; Université de Californie, San Francisco Moscicki, Auerswald, Irlandais; Centre des sciences de la santé de l’Université Tulane Abdalian, Kozina, Baker; Université de Maryland Peralta, Gorle; Friedman, Maturo, Major-Wilson, faculté de médecine de l’Université de Miami; Centre de diagnostic et de traitement pour enfants Puga, Leonard, Inman; Hôpital de recherche pour enfants St Jude’s Flynn, Dillard; et Mémorial des enfants Garofalo, Brennan, FlanaganLes sites IMPAACT suivants ont participé à l’étude: Children’s Memorial-Chicago Yogev, Sanders; Centre médical de l’Université Duke Cunningham, Patil, Wilson; École de médecine de l’Université de New York Borkowsky, Deygoo; Université de Médecine et Dentisterie du New Jersey Dieudonné, Bettica, Monti; Hôpital Bronx-Liban Purswani, Vachon, Chittalae; Collège de médecine Baylor Shearer, Cooper, McMullen-Jackson; Boston Medical Center Cooper, McLaud, Tucker; Université du Colorado / Hôpital pour enfants de Denver McFarland, Chambers, Katai; Hôpital de San Juan Acevedo, Gonzalez, Angeli; Hôpital pour enfants de Seattle Frenkel, Venema-Weiss, Bowen; Université de Californie, San Diego Spector, Viani, Manning; Université d’État de New York-Stony Brook Nachman, Puccio, Ferraro; Howard University Rana, Yu; Hôpital pour enfants Miller Chen, Michalik, Jackson-Alvarez; Metropolitan Hospital-New York Bamji, Paul, Riley; Jacobi Medical Center Wiznia, Kassen, Burey; Centre médical de Harbor-UCLA Keller, Hayes, Gonzalez; Hôpital pour enfants de Los Angeles Rodier, Rockwood; Université de Miami Scott, Falk, Florenz; et Columbia University LaRussa, Higgins

Aide financière

Huit de ces sites ont utilisé le Centre de recherche clinique général CRGC / Centre de recherche clinique pédiatrique RCMC pour l’étude; les centres ont bénéficié de subventions du programme GCRC du Centre national des ressources de recherche, des National Institutes of Health, du ministère de la Santé et des Services sociaux, comme suit: Centre médical national des enfants, M01RR020359; Université de Pennsylvanie / Hôpital pour enfants de Philadelphie, NCRRUL1-RR-024134; Université de Californie, San Francisco, UL1 RR024131; Hôpital pour enfants de Seattle, UL1-RR025014; Texas Children’s Hospital et Baylor College of Medicine, M01-RR00188; Centre médical de l’Université de Boston, UL1-RR02517; et SUNY Stony Brook, M01-RR10710 Le Centre des sciences de la santé de l’Université Tulane a utilisé son centre de recherche clinique et translationnel pour l’étude; le centre a été financé en totalité ou en partie par des fonds fournis par le conseil d’administration de la Louisiane RC / EEP RC / EEP-06Ce travail a été soutenu par l’ATN des Instituts nationaux de santé U01 HD 040533 et U01 HD 040474 par l’Eunice Kennedy Shriver Institut national de la santé de l’enfant et du développement humain NICHD B Kapogiannis, avec un financement supplémentaire de l’Institut national sur la toxicomanie N Borek et l’Institut national de la santé mentale NIMH P Brouwers, S Allison Le protocole a été co-sponsorisé par IMPAACT. L’étude a été examinée scientifiquement par le Therapeutic Leadership Group Network de l’ATN, le soutien scientifique et logistique a été fourni par le Centre de coordination de l’ATN C Wilson, C Partlow à l’Université de l’Alabama Les opérations et le soutien analytique du réseau de Birmingham ont été assurés par le Centre de données et d’opérations ATN de Westat, Inc J Kor elitz, B Driver Nous remercions le comité consultatif communautaire d’ATN et les jeunes qui ont participé à l’étude

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués