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Le cas de la vancomycine en tant que médicament préféré pour le traitement de l’infection à Clostridium difficile

La diarrhée associée aux antibiotiques est devenue une complication bien connue de l’utilisation des antibiotiques peu après l’introduction de ces agents au début des années 1950. Staphylococcus aureus était le pathogène présumé, l’entérocolite pseudomembraneuse était la lésion pathologique caractéristique et la vancomycine orale est devenue la méthode de traitement standard. -4] En 1974, Tedesco et al [4] ont publié le rapport fondateur sur la colite clindamycine, montrant un taux de 10% de colite pseudomembraneuse associée à l’utilisation de la clindamycine, mais une observation notable dans l’étude était que S aureus, l’étiologie présumée Cela a incité des études subséquentes à rechercher un agent étiologique alternatif. Un grand nombre des premiers travaux ont été réalisés avec le modèle du hamster, car la clindamycine, ainsi que de nombreux autres antibiotiques , presque invariablement causé une cécite létale qui ressemblait aux lésions trouvées chez les patients L’un des premiers indices d’une bactérie L’étiologie de ce modèle était l’observation que la vancomycine par voie orale pouvait prévenir la maladie induite par la clindamycine [5, 6]. La recherche de l’agent étiologique alternatif a permis de détecter Clostridium difficile comme agent putatif [7], et la vancomycine a été approuvée. par la Food and Drug Administration des États-Unis FDA pour cette indication; Il est rapidement devenu un traitement standard [8] Au début des années 1980, il y avait 3 observations supplémentaires importantes pour le traitement: 1 la dose standard de vancomycine était réduite de 500 mg administré 4 fois par jour à 125 mg administré 4 fois par jour, 2 métronidazole être efficace, et 3 les deux médicaments ont été associés à des taux relativement élevés de rechute après l’arrêt du traitement [8-12] Au cours des 20 dernières années, des progrès intermittents ont été réalisés dans le développement d’antibiotiques alternatifs pour le traitement de l’ICD, incluant la bacitracine. L’acide fuscidique et la téicoplanine ont fonctionné, mais la vancomycine et le métronidazole sont devenus les préférés des cliniciens. Le métronidazole a parfois été privilégié parce qu’il est moins coûteux, évite «l’abus de vancomycine» et risque moins de conduire au développement de entérocoques résistants à la vancomycine Néanmoins, la vancomycine avait l’avantage d’une longue histoire d’utilisation et, pour un pathogène intraluménal en, grandes caractéristiques pharmacologiques; il reste le seul médicament qui a été approuvé par la FDA pour cette indication, et le médicament n’a eu pratiquement aucun effet indésirable apparent, autre que le mauvais goût de la formulation intraveineuse qui a été donnée par la bouche au début des années 1980. Le débat sur les mérites relatifs de ces deux médicaments se poursuivent Cet article résumera le cas de la vancomycine, qui est récemment devenue un argument solide et unilatéral, basé sur des essais cliniques qui démontrent de manière convaincante qu’il s’agit du médicament préféré pour les patients atteints de maladies graves. , éventuellement, pour tous les patients qui ont besoin d’un traitement

Les problèmes

Les questions soulevées dans ce rapport concernent la pharmacologie de la vancomycine par rapport au métronidazole, l’activité in vitro de ces médicaments contre le C difficile, les essais cliniques, les revues rétrospectives, le coût et la promotion des entérocoques résistants à la vancomycine. Parce qu’ils semblent être au-delà du débat En ce qui concerne l’activité in vitro, les deux médicaments sont très actifs contre le C difficile, avec des CMI médianes> 10 μg / mL [13-19]; Il y a un rapport de 6% de résistance au métronidazole en Espagne, mais ce n’est généralement pas l’expérience clinique ailleurs [16] Il semble juste de conclure que les deux médicaments montrent une bonne activité contre le C difficile et que le développement de la résistance n’a pas été démontré de manière convaincante [10-12] Le métronidazole est nettement moins coûteux que la vancomycine, qui est maintenant disponible sous forme de parvules. Le coût par jour est basé sur le prix de gros moyen des parvules oraux à 125 mg La vancomycine est ~ 70 $, comparée à ~ 2 $ par jour pour le métronidazole [20] ordonner ici. La forme intraveineuse de la vancomycine est parfois administrée dans les hôpitaux; La forme intraveineuse de la vancomycine n’est généralement pas disponible dans les pharmacies ambulatoires, de sorte que la quasi-totalité de l’utilisation de ce médicament en ambulatoire sera effectuée avec des parvules. La question de la promotion des entérocoques résistants à la vancomycine est débattue , car il semble que le métronidazole et la vancomycine soient tous deux responsables [21] Mon point de vue est qu’il n’y a pas de consensus sur cette question, et que le sujet devrait faire l’objet d’un débat différentRelapse of CDI est une complication du traitement par métronidazole ou vancomycine Les taux de rechute sont approximativement les mêmes pour chaque médicament 15% -25% des cas, et il n’y a pas eu de démonstration convaincante ou cohérente de la supériorité de l’un ou l’autre des agents dans la multitude d’essais réalisés à ce jour [10, 12 , 22-28] L’approbation de la FDA s’applique à la vancomycine par voie orale, ce qui indique qu’elle a fait l’objet d’un examen standard de la FDA avec un essai contrôlé par placebo pour démontrer l’efficacité du métronidazole. Cette question peut être importante pour certains, mais de nombreux antibiotiques sont devenus des normes pour des infections sélectionnées sans avoir suivi le processus d’approbation de la FDA, et sur la base de ce précédent, cela semble maintenant être un argument relativement faible en faveur de la vancomycine

Pharmacologie

L’ICD se caractérise par une colonisation par le C difficile dans le côlon, avec production de toxine lorsque les spores sont transformées en forme végétative, produisant à la fois la toxine A et la toxine B Les deux toxines sont considérées comme importantes dans la physiopathologie du CDI. l’agent putatif, C difficile, n’invite pas la paroi intestinale et ne provoque pas de bactériémie. Il a été identifié sur d’autres sites anatomiques, mais il ne semble pas produire de toxine à ces sites et n’a pas de caractéristiques distinctives. cliniquement important [29] La conclusion est que l’antibiotique doit être dans la lumière du côlon, parce que c’est là que se trouve C difficile et la toxine est produite À cet égard, la vancomycine orale est la drogue parfaite, car elle n’est pas absorbée, les niveaux sériques sont pratiquement nulles, et les niveaux du côlon sont très élevés, souvent de 500 à 1 000 μg / mL, ce qui est plusieurs fois cent fois plus élevé que la CMI la plus élevée mesurée pour le C difficile [23, 30], par métronidazole. En revanche, il est pratiquement absorbé à 100% dans l’intestin grêle, de sorte que les niveaux dans la lumière colique sont extrêmement faibles et souvent indétectables [31]. Pour être juste, il peut y avoir de faibles niveaux mesurés en présence de diarrhée. Il est intéressant de noter que le métronidazole est probablement l’antibiotique bactérien anti-anaérobie le plus puissant disponible; les anaérobies représentent environ 999% de la flore colique, mais le métronidazole oral a peu ou pas d’impact important sur cette flore lorsqu’il est administré à des personnes en bonne santé. Il y a un message dans cette observation

Essais cliniques prospectifs

Les études prospectives visant à évaluer la valeur relative de la vancomycine par rapport au métronidazole constituent le soutien le plus convaincant à l’utilisation sélective de la vancomycine. Certaines études plus anciennes ne montrent aucune différence dans les taux de réponse ou de rechute, mais le nombre de participants Les études les plus importantes ont été rapportées l’année dernière et montrent des preuves convaincantes que le traitement par la vancomycine est supérieur au traitement par le métronidazole chez les patients jugés gravement malades [ 32] L’étude de Zar et al [32] était une étude prospective de 125 mg de vancomycine administrée 4 fois par jour pendant 10 jours versus métronidazole 250 mg administré 4 fois par jour pendant 10 jours chez des patients atteints de CDI stratifiés en fonction de leur gravité. maladie et suivi pour la réponse Une maladie grave a été définie comme une colite pseudomembraneuse ou 2 des caractéristiques suivantes: âge & gt; 60 ans, taux sérique d’albumine <25 mg / ml, numération leucocytaire périphérique> 15 000 cellules / ml et température> 383 ° C Le traitement a été défini comme l’absence de diarrhée au jour 6 et un test de toxine jour 6 et jour 10 L’échec a été défini par la nécessité d’une colectomie, la mort après 5 jours, la rechute dans les 21 jours après la fin du traitement, ou l’échec de la définition du traitement. Les résultats de l’étude sont présentés dans le tableau 1. montre une tendance de 90% vs 98% préférant la vancomycine qui n’était pas statistiquement significative pour les personnes ayant une maladie bénigne et montre une nette supériorité de la vancomycine en termes de taux de guérison pour les personnes atteintes de maladie sévère 77% vs 98%; P = 002

Tableau 1Voir grand DiapositiveVancomycine contre métronidazole pour le traitement de l’infection à Clostridium difficile Tableau 1Voir grandDownloadVancomycine contre métronidazole pour le traitement de l’infection à Clostridium difficileLe deuxième essai était en fait le plus grand essai jamais réalisé impliquant CDI et a été rapporté sous forme abstraite [33] de tolévamère par rapport à la vancomycine et au métronidazole Les patients ont été stratifiés comme ayant une maladie légère, modérée ou sévère; une maladie grave a été définie comme étant: ⩾10 mouvements intestinaux par jour, une numération leucocytaire périphérique ≥20 000 cellules / mL ou une douleur abdominale sévère. Les résultats sont présentés dans le tableau 2 et favorisent la supériorité de la vancomycine dans les 3 catégories de gravité de la maladie. mais la supériorité de la vancomycine était statistiquement significative seulement dans le groupe de traitement des maladies graves, 65% vs 85%; P & lt; 05

Tableau 2Voir grandDownload slideVancomycin versus metronidazole pour le traitement de l’infection Clostridium difficileTable 2Voir grandDownload slideVancomycin versus metronidazole pour le traitement de l’infection Clostridium difficileLa conclusion des deux études [32, 33] est que la vancomycine est le médicament préféré pour le traitement des patients gravement malades atteints de CDI. Selon les données disponibles, aucune conclusion n’a pu être tirée pour les patients atteints de maladie légère ou modérée, bien que les deux études aient montré une tendance favorisant la vancomycine, ce qui suggère qu’une taille d’échantillon suffisante permettrait également d’obtenir une signification statistique pour cette catégorie. possible que de nombreux patients jugés atteints d’une maladie bénigne se soient bien débrouillés simplement avec l’arrêt du traitement avec l’antibiotique impliqué. C’était un stratagème courant lorsque le test de toxine était fait avec l’utilisation du test de cytotoxine, qui nécessitait un traitement 24/48 h. retard dans les résultats rapportés Environ un tiers des patients Ces résultats sont corroborés par une revue de la Cochrane Library, qui indique que «les données actuelles conduisent à des incertitudes si un CDI léger doit être éliminé». traité “[35, p 2]

Examen rétrospectif de l’expérience dans les hôpitaux de premier ordre

Une revue de la base de données de CDI pour la période 2004-2005 parmi les hôpitaux Premier, basée sur un total de 32 325 cas d’ICD, a été rapportée lors de la réunion de 2007 de la Société européenne de microbiologie clinique et infectiologie [34] par traitement par métronidazole versus vancomycine pour durée d’hospitalisation, décès, coût des médicaments et coût hospitalier total Les résultats sont présentés dans le tableau 3 et indiquent que le traitement par vancomycine était associé à un meilleur résultat statistiquement significatif en termes de durée d’hospitalisation rester, la mortalité et les coûts hospitaliers totaux

Tableau 3Voir grand DiapositiveDétection rétrospective de la vancomycine par rapport au métronidazole pour le traitement de 32 325 cas d’infection à Clostridium difficile Tableau 3Voir grand Diapositive de téléchargementRétrospective de la vancomycine par rapport au métronidazole pour le traitement de 32 325 cas d’infection à Clostridium difficile

Conclusions

Jusqu’en 2007, le débat sur les mérites comparés de la vancomycine par rapport au métronidazole se limitait largement à l’avantage théorique de la vancomycine fondé sur les précédents historiques, l’approbation de la FDA et la pharmacologie. L’intérêt renouvelé pour C difficile a suscité beaucoup d’intérêt. Des études approfondies sont maintenant disponibles Les 2 essais prospectifs [29, 30] montrent clairement la supériorité du traitement par la vancomycine chez les patients atteints d’une maladie sévère et montrent des tendances vers des résultats supérieurs chez les patients atteints d’une maladie bénigne. , y compris la durée du séjour, les coûts hospitaliers totaux et la mortalité Il semble y avoir peu de doute que la vancomycine est le meilleur médicament pour les patients atteints d’ICD sévère ou sévère et compliquée, bien que les défis restants comprennent l’administration du médicament au site d’infection. Iléus et le problème continu de la rechute Pour les patients atteints de maladie bénigne, il y a le besoin d’un antibiotique, et le métronidazole peut être l’agent préféré quand aucun antibiotique n’est nécessaire

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels JGB a siégé aux conseils consultatifs sur le VIH de Johnson & amp; Johnson, Bristol Myers Squibb, Gilead, Tibotec, GlaxoSmithKline et Pfizer, a siégé au conseil consultatif sur les maladies infectieuses d’Arpida, et a reçu une bourse de recherche de Gilead