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Les inhibiteurs de la voie de signalisation PAR-2 ​​peuvent traiter la douleur et l’inflammation

Titre: Imidazopyridazines utiles en tant qu’inhibiteurs de la voie de signalisation PAR-2 ​​Numéro de demande: WO 2015 / 048245 Date de publication: 2 avril 2015Demande de priorité: US 61 / 882,173Priorité: 25 septembre 2013US 61 / 901,617   8 novembre 2013Inventors: Farmer, LJ; Fournier, P.-A .; Lessard, S .; Liu, B .; St-Onge, M .; Sturino, C .; Szychowski, J .; Yannopoulos, C.Assigné Entreprise: Vertex Pharmaceuticals Inc .; 50 Northern Avenue, 15e étage, Boston, MA 02210, États-Unis Zone de MALADIE: Inflammation et douleur causée par une inflammation, un cancer ou une blessureCible Cible: Voie de signalisation du récepteur activé par protéase (PAR-2) Résumé: Cette invention concerne les dérivés d’imidazopyridazine représentés généralement par la formule (I). Ces composés sont des inhibiteurs sélectifs de la voie de signalisation PAR-2 ​​et peuvent potentiellement être utilisés pour le traitement de l’inflammation et de la nociception (douleur) provoquées par une inflammation, un cancer ou une lésion.Protéines activées par la protéase 1, 2, 3 et 4 -1, -2, -3 et -4) constituent une famille de récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). Ils sont activés par des sérine-protéases (telles que la thrombine ou la trypsine) en clivant une partie de leur région N-terminale pour exposer une région du domaine extracellulaire N-terminal appelée ligand attaché “ ” On pense que le ligand attaché se lie à des résidus contenus dans une seconde boucle extracellulaire du récepteur PAR pour stabiliser une conformation active. Plusieurs peptides courts imitant cette séquence ligand attachée ont été synthétisés avec succès et utilisés pour activer PARs-1, -2 et -4 mais pas PAR-3. Le récepteur activé par la protéase 2 (PAR-2) est important dans la médiation de l’inflammation, la douleur, et démangeaisons. Il est activé par plusieurs sérine protéases provenant de l’hôte et de l’agent pathogène, y compris la trypsine, la mastocyte tryptase, les kallicréines tissulaires et les membres de la cascade de coagulation TF-FVIIa et FVa-FXa. De plus, des agonistes peptidiques synthétiques tels que Ser-Leu-Ile-Gly-Lys-Val-NH2 (SLIGKV-NH2) et 2-furoyl-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-Orn-NH2 (2-fuoryl-LIGRLO- NH2) peut activer sélectivement le PAR-2. L’activation du PAR-2 ​​a été impliquée dans la médiation de l’inflammation neurogène, de la nociception et de la transmission de la douleur. L’administration de protéases activatrices de PAR-2 ​​et d’agonistes synthétiques in vivo induirait des réponses inflammatoires. Des études ont montré que l’activation directe de PAR-2 ​​sur les terminaisons nerveuses et les effets indirects de PAR-2 ​​sur les cellules résidentes, y compris les kératinocytes jouent un rôle dans le prurit et contribuent aux démangeaisons. Des études in vitro et in vivo ont démontré l’activation des jeux PAR-2 un rôle dans le remodelage tissulaire. Il favorise la prolifération des fibroblastes et des myofibroblastes, et la sécrétion de facteurs de croissance tels que le CTGF et les composants de la matrice extracellulaire, y compris le collagène. L’activation de PAR-2 ​​était également impliquée dans la migration cellulaire pouvant favoriser la croissance tumorale et la métastase. Il existe également des preuves qui relient l’activation de PAR-2 ​​à la physiopathologie de divers troubles tels que l’asthme, la douleur chronique, la polyarthrite rhumatoïde, la parodontite, les maladies inflammatoires de l’intestin, le syndrome du côlon irritable, les maladies cutanées, le cancer et les maladies neurologiques. . D’autres études ont montré que l’antagonisme PAR-2 ​​atténue certains troubles liés à l’expression de PAR-2 ​​tels que l’obésité induite par l’alimentation, l’inflammation adipeuse et la dysfonction métabolique. L’inhibition de la voie de signalisation PAR-2 ​​est donc une cible biologique réalisable. traitement de l’inflammation et de la nociception résultant de différents troubles. Les données mentionnées ci-dessus soulignent la nécessité de développer des inhibiteurs puissants et sélectifs de PAR-2 ​​tels que les composés décrits dans cette demande de brevet comme traitement efficace possible pour ces conditions.Classes importantes de composés: Structures clés: Les inventeurs ont mentionné 591 composés de formule (I) et énuméré les structures spécifiques de 577 composés comprenant les quatre exemples représentatifs suivants: Essai biologique: Les essais biologiques suivants ont été décrits pour tester les composés de formule (I) : 1.Protocole pour tester les composés PAR-2 ​​en mode ANTAGONISTE en utilisant le test Ca FLIPRTETRA (384 puits) 2.Protocole pour tester les composés PAR-2 ​​in vivo pharmacokinetics rat experiences3.In vivo évaluation pharmacologique des sujets inhibiteurs de la voie PAR-2 ​​et housing4 Modèle de l’œdème de la patte induit par la carraghénine5. Modèle d’hypersensibilité mécanique induite par la tryptase. Modèle de colite induite par le TNBS Données biologiques: Les inventeurs ont rapporté les données biologiques de tous les six tests mentionnés ci-dessus pour de nombreux exemples de formule (I). Les données obtenues en testant les quatre exemples représentatifs ci-dessus en utilisant le test 1 sont listées dans le tableau suivant. Le dosage détermine l’inhibition de deux activateurs synthétiques de PAR-2 ​​tels que SLIGKV-NH2 ou des activateurs dépendants de la protéase tels que la trypsine.Recent Review Articles: 1. Kularathna P. K .; Pagel C. N .; Mackie E. J.Int. J. Biochem. Cell Biol. 2014, 57, 149 – 156. [PubMed] 2. Bao Y .; Hou W .; Hua B.Expert Opin. Ther. Cibles 2014, 18 (1), 15 – 27. [PubMed] 3. Yau M.-K .; Liu L .; Fairlie D. P.J. Med. Chem. 2013, 56 (19), 7477 et # x02013; 7497. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.