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Lésion rénale aiguë associée à la colistine chez des patients gravement malades: une étape vers de meilleurs soins rénaux Une étude prospective de cohorte

Contexte Les patients gravement malades atteints de sepsis sévère ou de choc septique peuvent avoir besoin de doses quotidiennes de colistine relativement élevées pour être efficaces contre les bâtonnets gram-négatifs multirésistants et ultrarésistants. Cependant, une insuffisance rénale aiguë peut représenter un effet indésirable majeur limitant la dose de colistine. a cherché à déterminer l’apparition d’AKI et à identifier les facteurs influençant le risque d’AKI chez les patients gravement malades recevant la colistine selon une stratégie de dosage récemment proposéeMéthodes Une étude de cohorte prospective, observationnelle impliquant des patients atteints de septicémie sévère ou de choc septique a été réalisée. Critère du Réseau de lésions rénales aiguës L’administration de Colistin a été influencée par une pharmacocinétique-pharmacodynamie modifiée, basée sur l’administration de PK / PD. Résultats Résultats des patients ayant reçu de la colistine à une dose quotidienne médiane de millions d’UI MUI; Dans l’analyse univariée, l’âge, la physiologie aiguë et l’évaluation de la santé chronique, le score APACHE II, l’évaluation séquentielle des défaillances organiques, le score et l’insuffisance rénale initiale étaient significativement associés à l’IRA. De plus, les patients atteints d’IRA étaient moins fréquemment traités. avec l’acide ascorbique adjuvant P = En analyse multivariée, les facteurs prédictifs indépendants de l’IRA étaient le ratio de risque ajusté de l’insuffisance rénale de référence; % Intervalle de confiance, -; P & lt; Et l’âge ; -; P =, alors qu’un fort rôle indépendant de protection rénale est apparu pour l’acide ascorbique; -; P & lt; Conclusions Chez les patients gravement malades recevant la colistine selon une approche de dosage PK / PD, l’insuffisance rénale initiale et l’âge avancé prédisent fortement l’apparition d’IRA, mais l’administration concomitante d’acide ascorbique réduit nettement le risque d’IRA, permettant une utilisation plus sûre de la colistine.

Colistin, colistiméthate de sodium, insuffisance rénale aiguë, acide ascorbique, gravement maladeVoir le commentaire éditorial de Pogue et al sur les pages -Colistin est l’une des rares options pour le traitement des infections graves par des bactéries gram-négatives XDR multirésistantes et ultrarésistantes. de son effet bactéricide, qui dépend à la fois de la concentration et du temps , l’efficacité de la colistine dépend également de l’exposition appropriée, qui peut nécessiter des doses quotidiennes relativement élevées chez les patients gravement malades. de la colistine , en particulier chez les patients présentant un risque élevé d’IRA en raison de l’interaction entre des conditions prédisposantes telles que l’âge avancé, la déplétion volémique, l’insuffisance rénale chronique, le diabète sucré, le cancer et l’anémie. aux reins, par exemple, maladie grave, septicémie, choc, brûlure, traumatisme, chirurgie majeure et exposition aux néphrotoxines Dans ce contexte, on tente de risquer de Les facteurs de risque d’une IRA induite par la colistine ont été identifiés et des modèles de prévision de la néphrotoxicité ont été proposés. , peu d’études ont spécifiquement porté sur des patients gravement malades recevant la colistine à des doses quotidiennes plus élevées que celles habituellement employées en Europe [,,] L’objectif de cette étude était d’évaluer l’incidence de l’IRA liée à la colistine. chez les patients gravement malades atteints de sepsis sévère et / ou de choc septique recevant la colistine selon une pharmacocinétique-pharmacodynamie modifiée par PK / PD-dosée

Méthodes

Conception de l’étude, cadre et population de patients

Une étude de cohorte observationnelle prospective a été réalisée chez des patients adultes gravement malades ≥ ans ayant reçu une colistine par voie intraveineuse à cause d’une sepsie sévère et / ou d’un choc septique et admis consécutivement dans une unité mixte de soins intensifs dans un hôpital universitaire entre novembre et les patients d’octobre ont été exclus s’ils avaient reçu de la colistine pour & lt; heures, développé AKI dans les heures après le début de la colistine, ou recevaient une thérapie de remplacement rénale RRT au début de la colistine Pour les patients recevant plusieurs cours de colistine, seul le premier traitement a été considéréColistin a été administré par voie intraveineuse colistiméthate sodique CMS Colomycine; Forest Laboratories dissous dans -mL solution saline stérile pendant minutes Dans cet article, le terme colistin se réfère à CMS, et le dosage est exprimé en unités internationales du prodrug millions IU [MIU] de CMS est égal à mg de colistin base de l’activité [CBA] Colistin dosage était basé sur un protocole institutionnel, basé sur un algorithme de dosage développé pour les patients gravement malades La dose de charge de Colistin par le poids corporel idéal IBW ou le poids corporel réel ABW, qui était le plus bas, visait une concentration de mg / L, en utilisant l’équation suivante: Dose de charge UI = × × poids corporel × dose maximale, MI La dose d’entretien a été ajustée à la clairance de la créatinine CrCl et à une concentration cible de mg / L à l’état d’équilibre, selon l’équation suivante: Dose d’entretien quotidienne UI = × [× CrCl] × Pour CrCl de – mL / min / m, une dose quotidienne fixe de MIU a été administrée Pour CrCl & gt; mL / min / m, une dose quotidienne de – MIU a été autorisée, en équilibrant le risque de sous-exposition de la colistine, par exemple, inoculum élevé ou infections profondes, valeurs élevées de concentration minimale inhibitrice de colistine (CMI) des isolats, ou très forte CrCl et coexistence La dose d’entretien a été administrée deux fois par jour, quelques heures après la dose d’attaque, et a été titrée quotidiennement en fonction de la fonction rénale. La colistine inhalée MIU trois fois par jour a été autorisée pour les patients atteints de pneumonie Tous les patients ont été traités selon les recommandations de grade de la campagne Surviving Sepsis et ont reçu une supplémentation en vitamine D par protocole; par exemple, l’hydrocortisone à faible dose pour le choc septique réfractaire et le positionnement prédisposé pour le syndrome de détresse respiratoire aiguë sévère et l’utilisation d’acide ascorbique intraveineux comme traitement adjuvant pour la septicémie étaient à la discrétion du médecin traitant La sensibilité aux antimicrobiens a été testée avec le système Vitek bioMerieux Les points de rupture ont été déterminés par le Comité européen pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens .

Variables d’étude et définitions

Les paramètres enregistrés comprenaient: l’âge, le sexe, le poids corporel ABW et IBW, l’indice de comorbidité Charlson, le type d’admission chirurgical ou médical, la physiologie aiguë et l’évaluation de la santé chronique score APACHE II à l’admission, score séquentiel SOFA score au début du colistin, type et cause de l’infection, CMI de la colistine pour les isolats, SCR de la créatinine sérique quotidienne, CrCl et diurèse, insuffisance rénale initiale, total de la dose quotidienne et IBW et ABW, durée du traitement par la colistine, dose cumulée de colistine, antibiotiques coadministrés et les agents néphrotoxiques aminoglycosides, vancomycine, anti-inflammatoires non stéroïdiens, colorant intraveineux, diurétiques de l’anse, amphotéricine B, et acyclovir, hydrocortisone à faible dose, traitement adjuvant avec l’acide ascorbique, résolution clinique ou échec de l’infection, et sevrage rénalSevere sepsis, choc septique , et le type d’infection ont été définis selon des critères standardisés [,,] La résolution clinique et l’échec étaient e défini comme la résolution et la persistance / aggravation, respectivement, des symptômes et des signes d’infection [,,] L’insuffisance rénale de base a été définie comme un taux de filtration glomérulaire & lt; / mL / min / m avant le début du traitement par colistine. L’équation CrCl a été estimée en utilisant la méthode décrite par Jelliffe AKI a été définie comme une augmentation du niveau de SCr à ≥ fois la ligne de base ou ≥ mg / dL dans une période de une heure, selon AKIN Réseau Acute Kidney Injury critères , après ≥ jours de traitement par la colistine Avant d’appliquer les critères, l’hypovolémie et l’obstruction des voies urinaires, si présentes, ont été traitées selon la plus grande variation du taux de SCr observée pendant toute la période de colistine: stade , augmentation du niveau de SCr jusqu’à – fois le niveau de base ou ≥ mg / dL; stade, augmenter jusqu’à – fois le niveau de référence; Le taux de récupération rénale a été défini comme étant le retour aux valeurs initiales de Scr ± ±% et a été évalué à la fin du traitement par la colistine ou au décès, selon la première éventualité. La dose quotidienne médiane reçue par le patient avant de répondre aux critères AKIN a été utilisée pour évaluer la relation entre la dose de colistine et la toxicité rénale. La dose cumulative de colistine a été définie comme la somme des doses quotidiennes jusqu’à l’obtention du résultat. AKI ou fin de cours de colistin

Analyses statistiques

Les données ont été comparées à l’aide de l’analyse de Pearson or ou du test exact de Fisher lorsque les critères d’application n’ont pas été satisfaits A Cox analyse des risques proportionnels basé sur la dose cumulée de colistine a été réalisée pour estimer les risques relatifs de AKI L’hypothèse de proportionnalité a été évaluée par le profil de Kaplan-Meier pour chaque prédicteur La fin de la thérapie de colistin et la mort du patient étaient les événements de censure dans le modèle. colinéarité Les covariables répondant aux critères statistiques P & lt; Les probabilités d’AKI dans les sous-groupes selon les résultats du modèle de risque proportionnel ont été calculées en utilisant la méthode de Kaplan-Meier et ont été comparées en utilisant le test log-rank micrographie. toutes les comparaisons, les différences ont été considérées statistiquement significatives à P & lt; Les données ont été analysées en utilisant le logiciel SPSS pour la version Windows; SPSS

RÉSULTATS

Parmi les patients qui ont reçu de la colistine pour un sepsis sévère ou un choc septique provoqué par des bactéries Gram-négatives XDR, les patients ont été exclus recevant une RRT au départ et qui ont reçu un traitement à base de colistine pour & lt; heures; Par conséquent, les patients ont été considérés pour l’analyse Leur âge médian était IQR, – ans, et% étaient des hommes L’indice médian de Charlson était IQR, – Les principaux états comorbides étaient hypertension artérielle%, insuffisance cardiaque chronique%, obésité%, diabète%, et chronique Le score médian APACHE II était IQR, -, et le score médian SOFA, IQR, – Choc septique survenant chez% des patients. Les patients ont été traités pour pneumonie ventilatoire%, infections sanguines%, et infections urinaires% dues à XDR Acinetobacter baumannii%, Klebsiella pneumoniae% et Pseudomonas aeruginosa% La CMI et la CMI de la colistine, c.-à-d., Les valeurs de CMI qui inhibaient% et% des isolats de chaque espèce testée étaient de – mg / L pour A baumannii et – mg / L pour K pneumoniae, et et – mg / L pour P aeruginosaColistin a été administré pour un IQR médian – jours à une dose quotidienne médiane IQR de – MIU Une dose quotidienne maximale de – MIU a été administrée aux patients% pour ≥ consecuti De manière spécifique, les MIU ont été administrées aux patients, MIU à et MIU aux patients In, la colistine a été administrée en association avec de la rifampine% et / ou des carbapénèmes% et / ou des aminoglycosides% Insuffisance rénale baseline était présente chez% des patients L’exposition aux néphrotoxines était observés chez les patients Les agents les plus fréquemment utilisés étaient les diurétiques de l’anse, les colorants de contraste%, les aminoglycosides% et la vancomycine. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, l’amphotéricine B et l’acyclovir n’étaient pas administrés L’hydrocortisone à faible dose était administrée en% des patients. a été donné à%, administré à une dose biquotidienne de -g Taux de résolution clinique des infections était de% Six patients sont mortsAKI est survenue chez les patients%, classés en étapes%,% et% selon les critères AKIN, avec un temps de début médian IQR de jours après le début du traitement par la colistine Chez les patients%, l ‘AKI s’est développée quelques jours après le début du traitement par la colistine. Chez les patients%, une récupération rénale s’est produite un IQR médian de – jours après le début de l’IRA; chez les patients, les taux de SCr étaient encore plus élevés que les niveaux de base des semaines après la fin du traitement par la colistine; En analyse univariée, l’âge, le score APACHE II et le score SOFA étaient associés à l’AKI Tableau L’utilisation de la colistine inhalée était également répartie entre les patients avec AKI et ceux sans AKI% vs%, respectivement Comparativement aux patients sans IRA, les patients ayant reçu une IRA recevaient des doses cumulatives et quotidiennes plus faibles de colistine intraveineuse. Tableau A: une dose quotidienne maximale de – MIU était administrée aux patients% avec IRA et% sans IARC P =

Tableau Analyse univariée des facteurs de risque pour l’AKI induite par la colistine Groupe AKI n = Non-AKI Groupe n = Âge, médiane IQR, y – -a Sexe masculin, Non% IBW, IQR médian, kg – – ABW, IQR médian, kg – – Indice de Comorbidité de Charlson, IQR médian – – Admission chirurgicale, score No% APACHE II à l’admission en unité de soins intensifs, IQR médian – score SOFA le jour du traitement par colistine, IQR médian – – Type d’infection, No% Pneumonie associée au ventilateur Infection des voies urinaires Infection des voies urinaires Choc septique, No% Dose quotidienne totale administrée par CMS, médiane IQR, MIU Pendant tout le cours de la CMS – -a, b Avant l’apparition de l’AKI – … Après l’apparition de l’AKI – Dose quotidienne de CMS administrée par IBW, IQR médiane, UI / kg Pendant tout le cours de la CMS – – a, b Avant le début de l’AKI – … après le début de l’AKI – … Administré la dose quotidienne de CMS par ABW, médiane IQR, UI / kg Pendant tout le cours de la CMS – – a, b avant le début de l’IRA – … après le début de l’IRA – … durée du traitement de Colistin, médiane IQR, d – – dose administrée de CMS cumulative, médiane IQR, MIU Pendant tout le cours de la CMS – … Après l’apparition de l’IRA – … Résolution clinique, No% Insuffisance rénale initiale, Non% a CrCl baseline, IQR médian, mL / min / m – -a Niveau de SCr de référence, IQR médian, mg / dL – -a Néphrotoxines concomitantes, No% Loop diurétiques, aminoglycosides Colorant de contraste vacomycine ≥ néphrotoxine ≥ néphrotoxine ≥ néphrotoxine Acide ascorbique simultané, non% a Groupe AKI variable n = non-groupe AKI n = âge, médiane IQR, y – -a Sexe masculin, non% IBW, médiane IQR, kg – – ABW, IQR médian, kg – – Indice de Comorbidité de Charlson, IQR médian – – Admission chirurgicale, N o Score APACHE II à l’admission aux soins intensifs, IQR médian – score SOFA le jour du traitement par la colistine, IQR médian – -a Type d’infection, non% Pneumonie associée au ventilateur Infestation sanguine Infection des voies urinaires Choc septique, Non% CMS total administré dose journalière, médiane IQR, MIU Pendant tout le cours de la CMS – -a, b Avant l’apparition de l’AKI – … Après le début de l’AKI – … dose quotidienne administrée par IBW, médiane IQR, UI / kg Pendant tout le cours de la CMS – – a, b Avant AKI apparition – … Après l’apparition de l’AKI – … Dose quotidienne de CMS administrée par ABW, médiane IQR, UI / kg Pendant tout le cours de la CMS – – a, b Avant l’apparition de l’AKI – … Après l’apparition de l’AKI – … Durée du traitement de Colistin, IQR médiane, d – – Dose cumulative de CMS administrée, IQR médian, MIU Pendant tout le cours de la CMS – -a Avant le début de l’AKI – … Après l’apparition de l’IRA – … Résolution clinique, No% Insuffisance rénale initiale, Non% a CrCl baseline, IQR médian, mL / min / m – -a Niveau de SCr de référence, IQR médian, mg / dL – -a Néphrotoxines concomitantes, No% Loop diurétiques, aminoglycosides Colorant de contraste vancomycine ≥ néphrotoxine ≥ néphrotoxine ≥ néphrotoxine Acide ascorbique simultané, Non% a Abréviations: ABW, poids corporel réel; AKI, lésion rénale aiguë; APACHE, Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique; CMS, colistiméthate de sodium; CrCl, clairance de la créatinine; IBW, poids corporel idéal; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; IQR, intervalle interquartile; MIU, million d’unités internationales; SCr, créatinine sérique; SOFA, Évaluation séquentielle des défaillances d’organes, & lt; pour comparaison avec AKI groupbP & lt; Comparaison avec la dose de CMS administrée avant l’apparition d’AKI dans le groupe AKI Les patients avec AKI avaient des taux de CrCl plus faibles et étaient plus fréquemment affectés par une insuffisance rénale au départ que ceux sans AKI Tableau Coadministered agents néphrotoxiques, exposition simultanée à de multiples néphrotoxines et administration de rifampicine% Enfin, les patients ayant développé l’IRA étaient moins souvent coadministrés que l’acide ascorbique. En analyse multivariée, le traitement adjuvant par l’acide ascorbique a montré un fort rôle protecteur contre l’IRA, alors que l’insuffisance rénale et l’âge étaient les seuls prédicteurs indépendants de l’ajustement global du modèle AKI: χ =; P & lt; ; La comparaison des probabilités d’AKI selon un traitement adjuvant à l’acide ascorbique, identifié par un modèle de régression de Cox, a montré que le risque AKI augmentait plus tôt et était plus élevé chez les patients non traités par l’acide ascorbique adjuvant au cours de la colistinothérapie [Mantel-Cox] test, χ =, P & lt; ; Figure

Tableau Cox Modèle de régression des risques proportionnels pour le risque de lésions rénales aiguës basé sur la dose de colistine cumulative Variablea Crude HR% CI P Valeur ajustée HR% CI P Valeur Âge – – Insuffisance rénale de base – & lt; – & lt; Score SOFA – – Adjuvant acide ascorbique – & lt; – & lt; Variablea Brut HR% CI P Valeur HR ajustée% CI P Valeur Âge – – Insuffisance rénale de base – & lt; – & lt; Score SOFA – – Adjuvant acide ascorbique – & lt; – & lt; Abréviations: IC, intervalle de confiance; HR, hazard ratio; SOFA, évaluation séquentielle des défaillances d’organesa L’évaluation de la physiologie aiguë et de la santé chronique APACHE II à l’unité de soins intensifs admission brut HR; % CI, -; P = n’a pas été inclus dans le modèle multivarié final en raison d’un chevauchement avec le score SOFA, qui reflète mieux la gravité de la septicémie au début du traitement par la colistine. Le remplacement du score SOFA par le score APACHE II n’a pas modifié significativement les résultats.

Figure Vue grandDownload slideTime au développement de lésions rénales aiguës AKI pendant l’exposition à la colistine dans toute la cohorte, chez les patients qui ont reçu de l’acide ascorbique et chez ceux qui ne l’ont pas. Ligne noire continue représente les patients qui ont reçu uniquement la colistine; ligne pointillée, cohorte entière; ligne grise solide, patients qui ont reçu de l’acide ascorbique et de la colistine Voir la vignetteTélécharger le diaporama vers le développement de lésions rénales aiguës AKI pendant l’exposition à la colistine dans toute la cohorte, chez les patients recevant de l’acide ascorbique et chez ceux qui n’en ont pas ; ligne pointillée, cohorte entière; ligne grise solide, les patients qui ont reçu la colistine plus l’acide ascorbique

DISCUSSION

Des concentrations plasmatiques maximales et minimales de colistine à l’état d’équilibre ont été récemment observées chez des patients présentant une insuffisance rénale initiale , malgré une titration de dose selon la fonction rénale. De plus, il a été démontré que la concentration résiduelle permettait de prédire la néphrotoxicité. L Récemment, la dose quotidienne de colistine n’a été prédictive de l’IRA que chez les patients présentant une insuffisance rénale initiale, à un taux de CBA / kg ou plus , très proche de la dose de CBA / kg / j administrée aux patients Par conséquent, il est probable que lorsque la réserve rénale recrutable est très faible, une approche posologique pilotée par la PK / PD peut ne pas être en mesure d’éviter une exposition rénale excessive à la colistine et devrait être guidée par surveillance thérapeutique médicamenteuseInterestingly, en dépit des valeurs de CMI colistin pour les isolats XDR et la gravité de la septicémie, notre approche de dosage conservatrice a donné un taux de résolution clinique de près de%, comme indiqué dans d’autres contextes We canno t exclure la possibilité que l’utilisation de la polythérapie chez presque tous les patients ait pu favoriser ce taux de réussite Jusqu’à présent, aucun facteur capable de réduire l’IRA liée à la colistine n’a été identifié. Notre étude a montré que l’acide ascorbique était un agent néphroprotecteur fort Bien que la pathogenèse des dommages rénaux induits par la colistine n’ait pas encore été entièrement élucidée, les résultats de l’étude montrent que les lésions oxydatives et les lésions apoptotiques sont les principaux mécanismes sous-jacents de la nécrose tubulaire aiguë . Dans un modèle de lésion rénale induite par la colistine chez le rat, l’administration concomitante de doses d’acide ascorbique équivalentes à g / d chez l’homme pendant plusieurs jours a empêché l’apoptose et la nécrose des cellules tubulaires rénales par les radicaux libres. scavenging Nos données sont cohérentes avec ces résultats précliniques La possibilité de développer AKI pour un patient recevant un adjuvant L’acide scorbique à une dose quotidienne de – g était plus faible que chez un patient qui ne recevait pas d’acide ascorbique. En outre, les patients avaient un risque de développer une IRA plus tardivement que ceux qui ne recevaient pas d’acide ascorbique. , et une administration intraveineuse quotidienne jusqu’à -g est nécessaire pour normaliser les taux plasmatiques Bien que non classé dans les dernières recommandations de la campagne Survie Sepsis , l’administration d’acide ascorbique a été associée à la prévention de nouvelles défaillances organiques , en atténuant la déficience microcirculatoire induite par une lésion oxydative Par conséquent, nos résultats pourraient être expliqués par un double effet de protection rénale contre les dommages rénaux induits par la colistine et les septicémies. Il est intéressant, cependant, de contrôler la sévérité de la septicémie. l’acide est encore un agent néphroprotecteur indépendant Récemment, une analyse intermédiaire d’une étude randomisée et contrôlée a otre bénéfice de l’utilisation de l’acide ascorbique avec la colistine dans un petit échantillon de patients modérément malades sans conditions confusionnelles susceptibles d’affecter la néphrotoxicité. En raison des paramètres et du dosage de la colistine nettement différents, toute comparaison avec nos résultats est à proscrire. Premièrement, nous n’avons pas évalué l’association entre les concentrations plasmatiques de colistine et l’IRA. En outre, la néphrotoxicité d’autres agents à côté de la colistine n’a peut-être pas été complètement explorée, ce qui conduit à une sous-estimation de leur rôle. dans l’AKI liée à la colistine Enfin, un facteur de conversion de, au lieu de, de milligrammes de CBA de l’équation de Garonzik et al en unités internationales, a été utilisé, mais avec un effet mineur sur les doses. qui renforcent ses résultats Nous avons évalué une population homogène de patients septiques sévèrement malades qui avaient un large éventail de fonctionnement rénal et recevaient la colistine à des doses quotidiennes soutenues par les connaissances actuelles , et nous avons défini AKI selon les recommandations les plus récentes En conclusion, notre étude observationnelle montre pour la première fois l’acide ascorbique peut être un agent néphroprotecteur prometteur chez les patients gravement malades recevant de la colistine selon une approche de dosage contrôlée par PK / PD; un essai contrôlé randomisé est justifié. De plus, un développement d’IRA devrait être attendu chez les patients âgés ou ayant une insuffisance rénale initiale. Par conséquent, l’administration concomitante d’acide ascorbique et l’évaluation de l’âge et de la fonction rénale au début du traitement pourraient aider les médecins à équilibrer atteindre un dosage optimal avec le risque d’IRA chez chaque patient On espère que la surveillance systématique des médicaments thérapeutiques et la surveillance des biomarqueurs rénaux inciteront les cliniciens à adapter la dose de colistine en temps opportun, évitant ainsi une surexposition rénale

Remarques

Remerciements Nous remercions Cristina Alato pour son aide à l’analyse des données. Soutien financier Ce travail a été soutenu uniquement par des sources départementales Conflit d’intérêts potentiel Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels. le contenu du manuscrit a été divulgué