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Mécanismes de la résistance multidrogue chez les espèces d’Acinetobacter et Pseudomonas aeruginosa

Les espèces Acinetobacter et Pseudomonas aeruginosa sont connues pour leur résistance intrinsèque aux antibiotiques et leur capacité à acquérir des gènes codant pour des déterminants de résistance. Parmi les mécanismes de résistance de ces deux pathogènes, citons la production de β-lactamases et d’enzymes aminoglycosides. des protéines membranaires externes, des mutations des topoisomérases et de la régulation à la hausse des pompes efflux jouent un rôle important dans la résistance aux antibiotiques Malheureusement, l’accumulation de multiples mécanismes de résistance conduit au développement de souches multirésistantes voire “panresistantes”

L’émergence et la propagation de bactéries résistantes aux antibiotiques causant une infection préoccupent grandement les cliniciens. Depuis la description séminale d’une enzyme inactivant la pénicilline chez Escherichia coli, la lutte acharnée contre ces bactéries a été qualifiée à juste titre de «guerre impossible à gagner». Le site Web de Wellcome Trust [disponible sur: http: //www.wellwelleaceacuk] L’attention clinique récente s’est concentrée sur la fréquence croissante des pathogènes à Gram négatif non fermentant le lactose responsables d’infections nosocomiales Dans ce groupe, les espèces Acinetobacter et Pseudomonas aeruginosa apparaissent comme des pathogènes qui causent fréquemment des infections chez les patients en soins intensifs Dans les deux genres de bactéries, la résistance à plusieurs classes d’antibiotiques compromet gravement notre capacité à traiter les patients infectés par ces agents pathogènes. Ainsi, chez l’hôte immunodéprimé, l’instauration rapide d’un traitement efficace une question de survie Dans cette revue, nous mettons en évidence les bases moléculaires de la résistance aux antibiotiques chez les espèces Acinetobacter et P aeruginosa. Une fois ces mécanismes compris, les cliniciens peuvent chercher des interventions qui se traduiront par une «trêve» dans cette lutte inexorable.

Tableau View largeTélécharger la diapositive Mécanismes de résistance aux antibiotiques chez les espèces d’Acinetobacter et Pseudomonas aeruginosaTable View largeTechnologie de la résistance aux antibiotiques chez les espèces d’Acinetobacter et Pseudomonas aeruginosa

Résistance aux antibiotiques chez Acinetobacter Baumannii

AmpC Cephalosporinases De nombreuses β-lactamases ont été décrites chez A baumannii Le type AmpC de la Cephalosporinase à codage chromosomique est commun à toutes les souches de A baumannii Des preuves ont montré que ces céphalosporinases sont génétiquement apparentées De plus, l’analyse phylogénétique suggère que cette céphalosporinase un sous-groupe unique parmi les β-lactamases de classe C À ce jour, aucune preuve n’indique que la céphalosporinase chromosomique est inductible Récemment, on a trouvé des séquences d’insertion qui augmentent la production de la β-lactamase chromosomique de A baumannii Une séquence -bp décrite par Corvec et al , ISAba et IS Dans une étude de Segal et al , une céphalosporinase de A baumannii est transcrite à partir d’un promoteur contenu dans un élément IS putatif chez Acinetobacter speciesOther β -lactamases En plus de la céphalosporinase de classe C discutée ci-dessus, d’autres β-lactamases ont été rapportées chez A baumannii. e type TEM , type SHV , type CTX-M , PER- , et VEB- β-lactamases Bien qu’ils soient importants, il est difficile d’évaluer leur impact sur la résistance en présence des carbapénémases AmpC CephalosporinaseSerine et métallo-β-lactamases L’apparition récente de nombreuses enzymes OXA chez A baumannii qui confèrent une résistance aux β-lactamines est un phénomène récent . Il est à noter que l’utilisation de carbapénèmes pour traiter l’infection à Baumannii a La première description d’une sérine carbapénémase dans A baumannii a été ARI-OXA-, un isolat clinique d’une culture de sang à la Royal Infirmary d’Édimbourg, en Écosse, en . Bien que les carbapénémases OXA puissent ne pas hydrolyser fortement l’imipénème, leur présence dans un organisme pouvant avoir un élément IS agissant comme promoteur peut entraîner une résistance à l’imipénème .de longueur variable qui contiennent un int intact conservase gene, cassettes de gènes, et un site d’intégration pour la cassette de gène, attI Trois classes principales d’intégrons ont été décrites dans Acinetobacter Dans les intégrons de classe, le plus commun chez Acinetobacter le segment peut comprendre plusieurs cadres de lecture ouverts; qacEΔ, un dérivé de deletion du gène de résistance antiseptique qacE; et sul, un gène du gène de la résistance au sulfonamide

ntegrase; P, promoteur; P, promoteur de la cassette de gène; P, second promoteur; Pint, promoteur de l’intégrase; orf, cadre de lecture ouvert; qacEΔ, gène partiellement délété qui code pour la résistance à un composé ammonium quaternaire; Les cassettes géniques peuvent être des gènes de résistance aux antibiotiques suivis d’une séquence répétée appelée élément -bp soit ou attC dans Acinetobacter baumannii, les cassettes de gènes peuvent contenir des gènes de la β-lactamase, par exemple, blaIMP-, blaIMP-, blaVIM-, et blaOXAFigure Voir en grandDownloadguide: Représentation simplifiée d’un intégron de classe attI, site d’intégration; attC, séquence dans la cassette de gène reconnue par l’intégrase; P, promoteur; P, promoteur de la cassette de gène; P, second promoteur; Pint, promoteur de l’intégrase; orf, cadre de lecture ouvert; qacEΔ, gène partiellement délété qui code pour la résistance à un composé ammonium quaternaire; Les cassettes géniques peuvent être des gènes de résistance aux antibiotiques suivis d’une séquence répétée appelée élément -bp soit ou attC dans Acinetobacter baumannii, des cassettes de gènes peuvent contenir des gènes de β-lactamase, par exemple, blaIMP-, blaIMP-, blaVIM- et blaOXAT. Deux métallo-β-lactamases majeures ont été rapportées dans A baumannii: les VIM-β-lactamases de type IMP et VIM détectées dans des isolats de Baumannii en Corée confère des niveaux significatifs de résistance aux carbapénèmes Ce gène blaVIM- est situé sur les intégrons de classe I nouvellement décrits dans les intégrons In et In les métallo-β-lactamases de type IMP-, -, -, -, – sont également rapportés avec augmentation de la fréquence [,,] Walsh et al résument l’environnement génétique, la classification et la biochimie de cette menace émergente et soulignent que de nombreuses métallo-β-lactamases sont trouvées dans les intégrons de classe qui font partie de En réduisant le transport dans l’espace périplasmique via des modifications des porines ou des OMP, l’accès aux protéines se liant à la pénicilline est réduit avec moins de β-lactamines pénétrant dans l’espace périplasmique, l’activité enzymatique faible des β-lactamines. -lactamase est amplifiée De nombreux foyers d’infection par des baumannis A résistants à l’imipénème sont dus à la perte de porines. Quale et al ont trouvé que les isolats de A baumannii résistants aux carbapénèmes avaient une expression réduite des OMP, – et – kDa. ont trouvé une diminution de l’expression de la protéine a-à-kDa dans les souches de A baumannii A- et A- résistantes à l’imipénème Dans une étude de Bou et al , l’expression réduite des porines et la présence d’une β-lactamase responsable de la résistance au carbapénème des isolats A baumannii résistants à l’imipénème nosocomial épidémique De même, Limansky et al ont montré que la perte d’une OMP-kDa thermo-modifiable, appelée CarO, était responsable de l’imipénème. Les souches génétiquement apparentées étudiées étaient sensibles à l’Ab [imipénème] et à l’Ab [résistant à l’imipénème] et la perte de cette OMP pouvait être facilement obtenue par un passage en sérieAminenzyme AMEs La résistance aux aminoglycosides par les AME est également une caractéristique indésirable majeure de la multirésistance. phénotype résistant de A baumannii Tous les types d’AME – les AME acétylants, adénylants et phosphorylants – ont été identifiés dans A baumannii [,,] Des analyses génétiques contemporaines ont été consacrées à l’étude de la nature de ces AME, L’analyse moléculaire d’une collection d’isolats de Baumannii résistants aux quinolones par Vila et al a révélé que des mutations à la fois dans gyrA et parC sont responsables de la résistance aux quinolones. Le gène de résistance aux quinolones à médiation plasmidique, qnrA, n’a pas été Cependant, il a été détecté chez A baumannii, bien qu’il ait été trouvé chez d’autres bactéries à Gram négatif, telles que Enterobacter et Klebsiell. une espèce La protéine Qnr protège l’ADN de la liaison aux quinolones Pompe d’efflux Le rôle naturel de l’efflux est d’éliminer les substances chimiques qui pourraient potentiellement désorganiser la membrane cytoplasmique; cependant, du point de vue de la résistance aux antibiotiques, les pompes à efflux ont une puissante capacité à expulser activement les β-lactamines, les quinolones et parfois même les aminoglycosides phobie. Les pompes efflux ont généralement des composants: la pompe elle-même située dans la membrane cytoplasmique; un canal de sortie porin des canaux traversant la membrane externe; Une lipoprotéine de liaison entre les deux pompes d’efflux de type RND a été décrite dans A baumannii Par inactivation de adeB, il a été montré que cette pompe d’efflux était responsable de la résistance aux aminoglycosides et était impliquée dans la résistance aux quinolones, tétracyclines, chloramphénicol , érythromycine, triméthoprime et bromure d’éthidium Marchand et al ont montré que la pompe AdeABC est cryptique chez les baumannis de type sauvage en raison d’un contrôle rigoureux par un système de régulation et de détection à composants

Résistance aux antibiotiques dans P Aeruginosa

ont le même profil de spectre antibiotique VIM- a été le premier à être identifié dans P aeruginosa De nombreux foyers d’infection à VIM- ont depuis été décrits [, -] Plus récemment, une épidémie nosocomiale d’infection par VIM produisant P aeruginosa a eu lieu à Chicago Changements de porine OMP Malgré l’apparition de carbapénémases, le moyen le plus courant par lequel les isolats de P aeruginosa deviennent résistants à l’imipénème est la perte mutationnelle d’un OMP-kDa Cette protéine est habituellement appelée OprD ou perte de porine D de la production d’OprD est probablement due à l’inactivation du gène OprD La perte d’OprD provoque une résistance à l’imipénème; les isolats qui ont perdu OprD auront une sensibilité réduite au méropénème, bien que cela ne conduise généralement pas à une résistance définie par les points de rupture conventionnels. La perte d’ODP ne confère pas de résistance aux β-lactamines autres que les carbapénèmes. : dans de nombreuses études cliniques, la résistance à l’imipénème est apparue pendant le traitement des infections à P. aeruginosa chez ~% des patients traités avec ce médicament. AME Une complexité croissante des mécanismes de résistance aux aminosides est observée chez P aeruginosa, y compris l’imperméabilité, multidrogue active systèmes d’efflux, et modification enzymatique des groupes amino ou hydroxyle des aminoglycosides Comme chez les espèces d’Acinetobacter, les AME sont communs chez P aeruginosa, en particulier AAC’-I et APH’-II , mais ne sont pas le seul mécanisme de résistance aux aminoglycosides De nouvelles cassettes de gènes de résistance aux aminoglycosides sont en cours de découverte; dans le pire des cas, ils sont découverts dans des intégrons qui codent également des métallo-β-lactamases Résistance à la quinolone Comme dans les espèces Acinetobacter, la résistance aux quinolones peut être attribuée à la mutation des gènes régulateurs du système d’efflux ou aux mutations de la Cependant, il semble que les mutations dans les gènes codant pour les topoisomérases, en particulier gyrA, soient les plus importantes. La résistance à la ciprofloxacine à un niveau élevé et à un niveau bas est associée à une mutation des mutations gyrA dans Les mutations dans les gènes régulateurs de l’efflux ne sont associées à une résistance de haut niveau que lorsqu’elles apparaissent avec une mutation dans le gyrA ou le parC Les pompes à efflux apparaissent comme extrêmement importantes causes de la multirésistance dans P aeruginosa La terminologie du système de pompe à efflux couramment observé dans P aeruginos a est logique, en ce que le nom est un composé des désignations de la pompe, de la lipoprotéine de liaison et de la porte de sortie. Par exemple, le système de pompe le plus couramment observé, MexAB-OprM, comprend une pompe MexB, une lipoprotéine de liaison MexA, et un portail de sortie OprMLe système MexAB-OprM, lorsqu’il est régulé à la hausse, entraîne une résistance aux quinolones, aux pénicillines antipseudomonales et aux céphalosporines antipseudomonales. La susceptibilité au méropénème peut diminuer, mais la susceptibilité à l’imipénème n’est généralement pas affectée. En revanche, la régulation à la hausse du système de pompe à efflux MexXY-OprM affecte la susceptibilité aux aminoglycosides. Le système de pompe à efflux MexXY-OprN est inhabituel, car il est co-régulé avec OprD Mutants avec une régulation à la hausse de MexXY- L’OprN et une OprD réduite résistent aux médicaments multiples, y compris l’imipénème et le méropénème, les quinolones, les pénicillines antipseudomonales, l’aztréonam et les antipseudomonaux. phalosporines Changements membranaires et résistance aux polymyxines La résistance à la colistine chez P aeruginosa et A baumannii est rare mais a été observée On pense que des modifications structurelles de la membrane cellulaire externe sont responsables de la résistance élevée de P aeruginosa à la colistine De tels changements incluent l’absence de -hydroxylaurate, la présence de -aminoarabinose, et une augmentation de la teneur en palmitate du lipide A Plus de recherches sont nécessaires pour caractériser adéquatement les mécanismes de résistance à la polymyxinePanresistance La résistance à tous les antibiotiques sauf les polymyxines est maintenant une réalité dans de nombreux centres Panresistance est typiquement le résultat de la convergence de plusieurs mécanismes de résistance Deplano et al ont décrit une épidémie de P aeruginosa dans une unité de soins intensifs en Belgique. Les isolats ont surexprimé la β-lactamase chromosomique AmpC et ont diminué l’expression de la porine OprD. , up-regulation du système d’efflux MexXY était présent Lolans et al [ ] ont décrit une éclosion de panresistance dans P aeruginosa dans une unité de soins intensifs à Chicago. Les isolats ont produit une enzyme métallo-β-lactamase VIM-, la β-lactamase AmpC chromosomiquement codée, et les gènes codant pour les AME aacA et aacC-A. résistante aux azétonam-métallo-enzymes n’hydrolyse pas l’aztréonam Cependant, la coexistence d’autres mécanismes de résistance est susceptible de compromettre la susceptibilité à l’aztréonam.

Pourquoi résister à tant d’antibiotiques?

Peut-être l’imperméabilité intrinsèque de leurs membranes externes couplée à la relation étroite entre A baumannii et P aeruginosa au sol et au milieu aquatique a-t-elle permis à ces organismes d’acquérir des déterminants de résistance très efficaces en réponse à de multiples défis. et al , il a été démontré que le sol était un réservoir de gènes résistants au “antibiotique resistome” chez Acinetobacter calcoaceticus, les coefficients de perméabilité des céphalosporines zwitterioniques étaient – fois plus faibles que les coefficients de perméabilité des mêmes β-lactamines dans la membrane externe de P aeruginosa Les taux de diffusion des carbapénèmes et des céphalosporines zwittérioniques dans les liposomes contenant la membrane externe purifiée semblaient être de ~% -%, celui de la membrane externe E coli. Il reste à établir si le même mécanisme fonctionne chez A. baumannii. la capacité de ce pathogène à abriter divers éléments génétiques est comparable à l’expérience h P aeruginosa L’analyse génomique fournira des informations essentielles sur cette capacité

Remerciements

Soutien financier Le RAB a été soutenu par le programme d’évaluation du mérite du ministère des Anciens Combattants et par les subventions des instituts nationaux de la santé AI – Conflits d’intérêts potentiels RAB et DS: aucun conflit