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Modélisation de la probabilité d’une réponse virologique soutenue au traitement par l’interféron pégylé associé à la ribavirine chez des patients co-infectés par le virus de l’hépatite C et le VIH

Contexte Un polymorphisme monoclonal SNP proche du gène ILB prédit fortement la réponse virologique soutenue à l’interféron pégylé plus ribavirine pegIFN-RBV traitement de l’hépatite C chronique VHC infection Étant donné que la thérapie est mal tolérée et les taux de réponse sont plus faibles chez les patients co-infectés par le VHC Méthodes Un indice de base non invasif a été calculé sur la base de la probabilité d’obtenir une réponse virologique soutenue chez un groupe de patients co-infectés par le VIH et le VHC traités dans une clinique. en Espagne L’indice a ensuite été validé en utilisant les données d’une cohorte séparée de personnes co-infectées. Seuls les individus ayant suivi un traitement par pegIFN-RBV et ayant des résultats validés ont été pris en compteRésultats Le score final comprenait des variables: variables liées à l’hôte ILB SNP rs et rigidité hépatique et variables liées au VHC génotype et charge virale Conclusions La probabilité d’obtenir une réponse virologique soutenue avec un traitement par pegIFN-RBV chez des patients co-infectés par le VIHHCV peut être estimée de manière fiable avant l’initiation du traitement à l’aide d’un indice incluant des paramètres non invasifs.

Infections au VHC du virus de l’hépatite C & gt; Le VIH et le virus de l’immunodéficience humaine VIH partagent les voies de transmission et établissent des infections chroniques; Par conséquent, la co-infection est courante Globalement,% des personnes infectées par le VIH dans le monde sont chroniquement infectées par le VHC, avec des taux de co-infection allant jusqu’à% chez les personnes ayant des antécédents d’injection de drogue. personnes [, ]; Le traitement antirétroviral efficace a considérablement réduit les maladies opportunistes. Le traitement actuel de l’hépatite C chronique est basé sur une combinaison d’interféron pégylé α pegIFN et de ribavirine RBV, généralement administré pour – mois Malheureusement, le régime est mal toléré, et globalement seulement% des patients sont guéris. Notons que ce chiffre est plus faible chez les patients co-infectés par le VIH-VHC Ainsi, l’identification des facteurs prédictifs du succès thérapeutique est particulièrement souhaitable. Les meilleurs prédicteurs de base de la réponse au traitement actuel du VHC sont l’infection par des génotypes du VHC ou un taux d’ARN du VHC sérique bas fibrose hépatique minimale Une fois le traitement initié, le meilleur prédicteur de la guérison est l’obtention d’un taux d’ARN du VHC sérique indétectable Récemment, des études indépendantes d’association génomique ont identifié plusieurs SNP polymorphismes mononucléotidiques autour du gène ILB comme fortement associés aux résultats du traitement chez des individus monoinfectés par le VHC Le SNP avec l’association la plus forte, rs, est situé sur chromosome Chez les patients infectés par le génotype HCV, le génotype CC est associé à un taux de réponse virologique prolongée plus élevé que les génotypes CT et TT. Des résultats similaires ont été récemment reproduits chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. des prédicteurs de base des résultats du traitement qui intègrent cette nouvelle variante génétique peuvent fournir aux cliniciens la possibilité de prendre des décisions thérapeutiques plus adéquates chez les patients co-infectés par le VIH-VHC

Méthodes

Comme mentionné précédemment, les patients avec une mauvaise observance médicamenteuse et / ou qui ont interrompu prématurément le traitement en raison d’effets secondaires ont été exclus de l’étude. virémie et génotypage du VHC Dans les deux cohortes de patients, le VHC sérique Le taux d’ARN a été mesuré en utilisant une réaction en chaîne par polymérase en temps réel PCR PCR COBAS TaqMan; Roche avec une limite inférieure de détection du génotypage du VHC par UI / mL a été réalisée en utilisant un essai d’hybridation PCR de la reverse-transcriptase commerciale Versant HCV Genotype v LiPA; L’ampleur de la fibrose hépatique a été mesurée dans les deux cohortes en utilisant l’élastographie transitoire par FibroScan Echosens Détails sur cette méthode non invasive, la procédure d’examen, et la corrélation des estimations de la fibrose hépatique avec le foie À des fins cliniques, les stades de la fibrose hépatique ont été définis selon des évaluations effectuées chez des patients co-infectés par le VHC et infectés par le VIH-VHC , en utilisant le Metavir. marquer comme suit: FF, & lt; kPa; F, – kPa; F, – kPa; et F, & gt; Génotypage de SNP kPars Pour les patients de la cohorte de dérivation, le génotypage ILB a été réalisé à l’Institut Duke pour les Sciences et Politiques Génomiques. Le génotypage a été réalisé en aveugle sur des échantillons d’ADN prélevés chez chaque individu, en utilisant le test nucléase avec des sondes TaqMan spécifiques aux allèles. Comme décrit précédemment Pour les patients de la cohorte de validation, des amorces et des conditions similaires ont été utilisées à l’Unité Immunogénétique de l’Université de Jaen. Analyses statistiques Dans l’ensemble, les résultats sont présentés en médians inférieurs et supérieurs pour les variables continues et en fréquences et pourcentages. de la normalité a été réalisée en utilisant le test de Kolmogorov-Smirnov Les données catégoriques et les proportions ont été analysées en utilisant le test or ou le test exact de Fisher, comme requis. Le test t de Student a été utilisé pour comparer les moyennes des groupes test a été utilisé pour comparer les variables avec des distributions non normales représentées par toutes les personnes co-infectées par le VIH-VHC ayant suivi un traitement par pegIFN-RBV et chez qui les résultats de génotypage de la rigidité hépatique et de l’ILB étaient disponibles. Des critères similaires ont été utilisés pour sélectionner les personnes à inscrire dans la cohorte de validation. fréquenté des cliniques VIH distinctes. Ainsi, l’ensemble de la population étudiée était divisé en% et%, ce qui représente des proportions presque optimales pour assurer la fiabilité de la validation externe indépendante des indices. Des tests d’association multiples ont été menés en utilisant une régression logistique univariée pour identifier les variables indépendantes associées. SVR, le résultat principal En dernière analyse, nous avons inclus toutes les variables avec des valeurs P & lt; dans l’analyse univariée Ensuite, une analyse de régression logistique pas à pas a été effectuée avec des valeurs P pour l’entrée et la sortie de et, ensuite, pour exprimer la probabilité d’atteindre SVR comme une probabilité allant de, un indice pour prédire SVR par une probabilité logistique la fonction a été construite La précision de cet indice a été obtenue et comparée par l’aire de calcul sous les caractéristiques de fonctionnement du récepteur Courbes AUROC pour les cohortes de dérivation et de validation Les critères d’exactitude étaient les suivants: – = excellent, – = bon, – = La capacité de l’indice prédictif à discriminer SVR et non SVR a été évaluée à l’aide de plusieurs seuils. Pour obtenir la sensibilité la plus élevée et la valeur prédictive négative NPV, le seuil le plus bas a été établi au quartile. la plus haute spécificité et la valeur prédictive positive PPV, le seuil le plus élevé a été établi au quartile. Le rapport de cotes diagnostiques DOR, qui exprime la force de l’association entre les résultats des tests et la maladie, a également été déterminé. En bref, DOR est le rapport entre les probabilités d’un résultat positif dans les deux cas. une personne donnée avec la condition cible, par rapport à une personne sans la condition Un DOR de suggère que le test ne fournit aucune preuve de diagnostic Enfin, les rapports de vraisemblance LRs, qui décrivent combien de fois une personne avec la condition cible est plus susceptible de avoir un résultat de test particulier, comparé à une personne sans condition, ont également été calculés LRs contribuent à changer, après que le test a été fait, la probabilité qu’une condition cible soit présente Les tests binaires ont des LR, positifs et négatifs A LR de indique non valeur diagnostique Tous les tests ont été effectués avec des valeurs de P & lt; Considéré comme significatif Toutes les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide de SPSS, version SPSS et Stata, version Stata Corp

Résultats

Population étudiée La population co-infectée par le VIH et le VHC comprenait des patients qui ont été répartis en groupes selon les cliniques où ils ont été traités: la cohorte de dérivation, basée à l’hôpital Carlos III, Madrid n =; % de tous les patients, qui a été utilisé pour développer l’index prédictif, et la cohorte de validation, y compris les patients de cliniques distinctes n =; Le tableau présente les principales caractéristiques de la population étudiée astringent. Les groupes étaient bien appariés en termes de caractéristiques de base, à l’exception de la rigidité hépatique et du taux sérique d’ARN du VHC. qui affichaient des valeurs plus élevées dans la cohorte de validation Tous les sujets sauf les individus étaient blancs, avec un poids corporel moyen de kg, – kg pegIFN alpha a était la modalité la plus utilisée, seulement% des patients de cette série avaient été traités avec pegIFN alpha Dans l’ensemble, une clairance soutenue du VHC a été atteinte par ~% des patients inclus dans les cohortes de dérivation et de validation. Index prédictif de la RVS Dans le groupe de dérivation, plusieurs variables de base associées à la RVS par analyse de régression logistique pas à pas vers l’avant ont été identifiés. Tableau 2 Taux d’ARN du VHC dans le sérum IU / mL et En utilisant des transformations logarithmiques, le génotype du VHC a été classé comme génotypes et versus génotypes et le polymorphisme rs a été catégorisé comme CT ou TT versus CC. Avec ces définitions, toutes les variables étaient significativement inversement associées à la RVS. la force de cette association négative était plus élevée pour le rapport de cotes SNP CT / TT versus CC [OR],; % intervalle de confiance [IC], -, suivi par les génotypes du VHC et par rapport aux génotypes et à la RO; % CI, -, niveau élevé d’ARN du VHC sérique OR,; % CI, -, et une raideur élevée du foie OU; % CI, –

Tableau View largeTélécharger slidePrécepteurs de la réponse virologique soutenue à l’interféron pégylé et à la ribavirine chez les patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine et le virus de l’hépatite C HCVTable View largeTéléchargement diapositives de la réponse virologique soutenue au traitement par interféron pégylé et ribavirine chez les patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine et l’hépatite Virus C du VHC

Toutes ces variables ont été utilisées pour construire l’index prédictif, nommé Prometheus, qui peut être téléchargé gratuitement à l’adresse http: // ideasydesarrollocom / fundacion / prometheusindexphplangping. La probabilité d’atteindre une SVR estimée par le modèle logistique a été obtenue avec la transformation suivante:

Les valeurs AUROC pour l’indice prédictif étaient similaires dans la cohorte de dérivation; % CI, – et cohorte de validation; % CI, -, assurant la fiabilité de l’indice prédictif de RVS dans la cohorte externe

Figure Vue largeDownload slideDiagnostic des performances de l’indice prédictif de la réponse virologique soutenue dans les groupes de dérivation et de validation AUROC, zone sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur; IC, intervalle de confianceFigure View largeTélécharger la diapositive Performance diagnostique de l’indice prédictif de la réponse virologique soutenue dans les groupes de dérivation et de validation AUROC, aire sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur; IC, intervalle de confiance Précision diagnostique pour prédire la RVS En utilisant le seuil le plus bas, les patients du groupe de dérivation ont été correctement identifiés comme non-répondeurs résultats vrais-négatifs sans RVS, avec les patients mal classés résultats faussement négatifs avec SVR Tableau Ainsi, le manque de SVR était prédit avec% de certitude VAN Le RV négatif était, et le DOR était ~ Pour la cohorte de validation, les valeurs de sensibilité, VAN, RV négative et DOR étaient similaires à celles obtenues pour la cohorte de dérivation.

Précision diagnostique et prédicteurs de la réponse virologique soutenue dans la population étudiéeEn utilisant le seuil le plus élevé, les patients de la cohorte de dérivation ont été correctement identifiés comme étant des résultats vrais positifs positifs avec RVS, Ainsi, SVR a été prédit avec% de certitude PPV Le RV positif était, et le DOR était Pour la cohorte de validation, les valeurs pour la spécificité, NPV, LR négatif et DOR étaient similaires à celles obtenues pour la cohorte de validation. la cohorte de dérivationLorsque le seuil intermédiaire a été utilisé dans la cohorte de dérivation, les patients ont été correctement identifiés résultats positifs et résultats négatifs, laissant les patients mal classés résultats faussement positifs et résultats faussement négatifs Tableau Ainsi, la certitude d’atteindre SVR ou non SVR était% et%, respectivement le D Pour la cohorte de validation, les valeurs de sensibilité, de spécificité, de VPP, de VAN, de RV positive, de RV négative et de DOR étaient similaires à celles obtenues pour la cohorte de dérivation

Discussion

En pratique, les comorbidités initiales, telles que l’abus d’alcool, les troubles neuropsychiatriques, l’abus de drogues actives, le développement d’effets indésirables liés au médicament et l’échec antérieur des thérapies à base d’interféron pourraient agir comme des variables confondantes. , il faut souligner que les groupes d’origine et de validation dans notre étude étaient principalement représentés par des individus blancs, dont la plupart avaient des indices de masse corporelle normaux. Ainsi, la performance de notre modèle dans différentes ethnies ou chez des personnes obèses ou minces pourrait être inférieure. que notre modèle a été développé chez les populations co-infectées par le VIH-VHC, chez qui les autres conditions interférant avec les résultats du traitement, par exemple résistance à l’insuline, interactions médicamenteuses et immunodéficience, sont généralement plus fréquentes que chez les personnes monoinfectées par le VHC. supposer que notre modèle prédictif pourrait encore mieux fonctionner chez les patients monoinfectés par le VHC Des études sont en cours pour tester cette hypothèse Le statut VIH devrait être exploré comme une variable indépendante capable d’améliorer l’exactitude de ce score, de généraliser son utilisation pour les patients infectés par le VHC de façon chronique, soit co-infectés par le VIH ou non Il est à noter que les variables VIH, au moins Cependant, comme nous n’avions pas de groupe témoin d’individus monoinfectés par le VHC qui avaient terminé un traitement par pegIFN-RBV, nous ne pouvions pas exclure que l’infection par le VIH en elle-même pourrait avoir un impact sur la performance du modèle. Les variables incluses dans notre modèle final prédisent l’atteinte de la RVS [,,], bien que les tentatives antérieures de modélisation de la RVS combinent les prédicteurs À notre connaissance, il s’agit de la première tentative d’évaluation de la valeur prédictive des prédicteurs de résultats de traitement les plus récents en conjonction avec un score unique basé sur des outils non invasifs avant L’utilisation de l’élastométrie à la place de l’analyse histologique pour l’évaluation du stade de la fibrose hépatique présente plusieurs avantages en plus de sa nature non invasive La rigidité du foie a montré avec précision prédire la RVS, les complications liées au VHC et la mortalité chez les patients atteints d’hépatite C chronique. De plus, la vaste gamme linéaire de valeurs utilisant l’élastométrie permettait une prédiction plus précise de la RVS que les quelques stades histologiques de fibrose non-linéaire. score Dans l’ensemble, nous pensons que l’élastographie peut mieux s’intégrer dans notre modèle tout en la rendant plus facilement disponible et rentable. D’autres prédicteurs de la RVS ont utilisé une cinétique virale précoce tout en recevant un traitement. patients, les valeurs de VPP de ~% pour les génotypes du VHC et, et même des valeurs plus élevées pour les génotypes du VHC, ont été Les sujets obtiennent une réponse virologique rapide tout en recevant un traitement Ces chiffres sont similaires à ceux obtenus en utilisant notre modèle basé sur les paramètres de base avant l’initiation du traitement. Ainsi, il peut fournir des informations sur la probabilité de réponse sans traitement. obtenu en utilisant notre indice prédictif proposé exprime une probabilité qui varie de à, donnant une estimation sur mesure des chances d’élimination du VHC si un traitement est effectué selon les recommandations actuelles. Comme pour beaucoup d’autres outils pronostiques utilisés en pratique clinique, stratification les résultats et le risque de non-réponse peuvent guider les décisions thérapeutiques Les quartiles que nous avons utilisés classifiaient les chances d’élimination du VHC comme élevées, intermédiaires ou faibles lorsque les probabilités prédites par le modèle étaient respectivement & gt; traitement avant l’apparition de la maladie des organes terminaux est une approche préemptive qui pourrait être encouragée par À cet égard, le rapport coût-efficacité des interventions précoces, lorsque les chances d’éradication du VHC sont les plus élevées, devrait être étudié au moyen d’études longitudinales chez les patients chez qui le risque de progression de la fibrose hépatique est bien établi . L’indice SVR proposé ici basé sur des paramètres non invasifs de base peut être très utile pour prendre des décisions thérapeutiques adéquates pour les patients co-infectés par le VIH-VHC. L’utilisation du traitement actuel de l’hépatite C pourrait être encouragée chez les sujets sans fibrose hépatique avancée. Inversement, le conseil d’attendre de nouveaux antiviraux à action directe contre le VHC peut convenir davantage aux sujets atteints de fibrose hépatique légère qui ont peu de chances de réagir au traitement par pegIFN-RBV. Comme tous les autres outils de diagnostic utilisés en pratique clinique, et la compréhension des limites des résultats estimés avec des indices prédictifs est important avant sa large étendre l’utilisation

Remerciements

Soutien financier Fundacion Investigacion y Educacion en Sindrome de Inmunodeficiencia Adquirida SIDA, Réseau européen d’essais cliniques sur le SIDA Programme-cadre de l’Union européenne; LSHP-CT–, Fondation pour l’Investigation et la Prévention du SIDA en Espagne /, Red de Investigation en SIDA RIS, FIS-RD /, Agencia Lain Entralgo, Fundación Progreso y Salud de Consejería de Salud de la Junta de Andalucia AI- et Instituto de Salud Carlos III Río Hortega; CM, PI /, UIPY- / et PI / Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits