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Morphlinopyrimidines fondues et leurs modes d’utilisation

Titre: Morphlinopyrimidines fondues et leurs méthodes d’utilisationDroit / Numéro de demande de brevet: WO2015066696A1Date de publication: 7 mai 2015Priorité: US 62 / 047,215Période de validité: 8 septembre 2014US 61 / 899,616Novembre 4, 2013Inventors: Burnett, DA; Bursavich, M. G .; Mcriner, AJAssignee Société: Forum Pharmaceuticals, Inc. Maladie: Maladie d’Alzheimer ’ Cible biologique: γ -Secretase modulationSummary: maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative progressive qui affecte la vie de plus de 45 millions les gens à l’échelle mondiale. En l’absence de traitements efficaces, on prévoit que la population de patients dépassera 75 millions d’ici 2030 et passera à plus de 135 millions d’ici 2050. Malgré des décennies de recherche, les causes sous-jacentes de la maladie d’Alzheimer restent un mystère et des développer de nouvelles thérapies pour cette condition débilitante ont été largement infructueuses. Un important domaine de recherche a été et continue d’être la formation de plaques séniles et d’enchevêtrements neurofibrillaires dans les régions corticales et sous-corticales du cerveau. Ces caractéristiques sont associées à la dégénérescence et à la perte de neurones, et sont connues pour contenir les protéines β -amyloïde et tau, respectivement. Il a été théorisé que la prévention de la formation et / ou de l’élimination de ces substances du cerveau arrêtera la progression de la maladie d’Alzheimer. Des rapports antérieurs ont démontré que les plaques d’amyloïdes sont formées à partir de la protéine A β 42, un produit de clivage de la protéine précurseur amyloïde (APP). Cette protéine est produite à partir de APP à la suite du clivage séquentiel de APP par β -secretase et γ -secretase. Le clivage initial de APP par β -secretase produit β -APP soluble et un fragment lié à la membrane appelé C-99. Un traitement ultérieur du C-99 par la clivage de &#x003b3 ;, clive cette protéine et libère A β 42, qui a une forte propension à s’agréger et est le composant principal des plaques séniles. La présente demande divulgue une série de composés qui inhibent sélectivement la sécrétase et sont potentiellement utiles pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. Principales classes de composés: Définitions: R est phényle, − C1 – C4 alkylène-phényle ou alkyle en C6, chacun d’eux étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment dans le groupe consistant en halo, − CN, &#x02212 ; NH2, − C1 – C4alkyle, halogéno-substitué C1 – C4alkyle, amino-substitué C1 – C4alkyle; − NH – C1 – C4alkyle − NHC (O) – C1 – C4alkyle, − C (O) N (C1 – C4alkyle) 2, − C (O) NH – C1 – C4alkyle &n ° C02012; C (0) N (alkyle en Ci à C20) alkyle en C4, substitué par hydroxy, alkyle en C4, &numsp &numsp &numsp &numsp   &numsp &numsp &numsp   &numsp &numsp   &numsp &numsp   O) 2-halogéno-substitué C1 – C4alkyle, − S (O) 2 – NH – C1 – C4alkyle; − S (O) 2 – N (C1 &#x02013 ; C4alkyle) 2, − NH – S (O) 2 – C1 – C4alkyle, − N (C1 – C4alkyle) – S (O) 2 &#x02013 Ci-C3alkyle, C4alkyle, C1 &#x02013, alcoxy en C4, halogéno substitué en C1- C13, alcoxy en C4, hétérocycle monocyclique à 3 à 7 chaînons, cycloalkyle en C8 monocyclique en C3 et C20 ( O) NH2; Y est un hétérocycle non aromatique à 4 à 6 chaînons contenant de l’azote, chacun d’entre eux étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment dans le groupe consistant en halo, oxo, C1 et # x02013; C4alcoxy, halogéno substitué C1 – C4alcoxy, − C1 – C4alkyle, halo-substitué C1 – C4alkyle, amino-substitué C1 – C4alcoxy, − CN, (C1 – C4alkyle) 2N – C1 – C4alcoxy, − NH – C1 – C4alkyle, − OH et − NH2; Z a 5 à 6 membres hétérocycle contenant de l’azote, qui est non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment dans le groupe constitué de − halo, − NH2, − OH, − C1 – C4alkyle, halogéno substitué C1 – C4alkyle, − C1 – C4alcoxy, et 3 – à hétérocycle monocyclique à 7 chaînons. Structures clés: Articles de revue récents: Hall A; Patel T. R. γ – Modulateurs de la sécrétase: état actuel et directions futures. Programme. Med. Chem. 2014, 53, 101 – 145. [PubMed] Wolfe M. S .; Selkoe D. J. γ -Secretase: Une structure en fer à cheval apporte de la chance. Cell 2014, 158 (2), 247 et # x02013; 249. [PubMed] Gertsik N .; Chiu D .; Li Y. M.Régulation complexe de γ -secretase: des sous-unités obligatoires aux sous-unités modulatrices. De face. Vieillissement Neurosci. 2014, 6 (342), 1 et # x02013; 10. [PubMed] Mikulca J. A .; Nguyen V .; Gajdosik D. A .; Teklu S. G .; Giunta E. A .; Lessa E. A .; Tran C. H .; Terak E. C .; Raffa R. B. Nouvelles cibles potentielles pour la pharmacothérapie d’Alzheimer: II. Mise à jour sur les inhibiteurs de la sécrétase et les approches connexes. J. Clin. Pharm.Ther. 2014, 39 (1), 25 – 37. [PubMed] Biological Assay: criblage de cellules in vitro et quantification de A β (1 – x) et A β (1 – 42) Peptides: Des cellules H4 de neurogliome humain ont été transfectées avec un plasmide pcDNA3.1 exprimant l’ADNc de l’APP75I de type sauvage humain, et une lignée cellulaire stable a été générée en utilisant une sélection de G418. Les cellules sont étalées à 15 000 cellules / puits dans des plaques Costar à 96 puits et placées à 37 ° C et 5% de C02. Six heures après le placage, les cellules sont lavées trois fois avec du milieu chimiquement défini Pro293, suivi par l’addition de composés (concentration finale de 0,003 M de DMSO à 0,003%). Les plaques ont été incubées pendant une nuit (16 heures) et le surnageant a été prélevé pour la quantification de A β peptides par sandwich mesures ELISA.ELISA de A β peptides: A β les niveaux de peptides ont été quantifiés par ELISA en sandwich. Les plaques de quatre-vingt-seize puits sont revêtues de A &#x003b2 spécifique du C-terminal; des anticorps reconnaissant A β 37, A β 38, A β 40, A β 42, A β 43, ou un N-terminal spécifique A β anticorps pour détecter A β 1 – x. Les plaques sont ensuite bloquées pendant la nuit à 4 ° C avec 1% de sérumalbumine bovine (BSA) dans du PBS-T. Les plaques sont lavées, et 100 III de surnageant de cellules de culture ou synthétique A β des étalons peptidiques et un anticorps de détection (4G8-HRP) sont appliqués sur la plaque bloquée et incubés pendant une nuit à 4 ° C. Le lendemain, les puits sont lavés avant l’ajout du substrat de détection (TMB peroxydase). Les plaques sont ensuite lues pour l’absorbance à 450 nm sur un lecteur de microplaques Molecular Devices SpectraMax M5e.Biological Data: Revendications: 49 Total claims40 Composition of claim claims9 Revendications de la méthode d’utilisationVoir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.