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Nitazoxanide: un nouvel agent antiparasitaire à base de thiazolide

Le nitazoxanide est un nouvel antiparasitaire thiazolide qui présente une excellente activité in vitro contre une grande variété de protozoaires et d’helminthes. Il est administré par voie orale avec une bonne biodisponibilité et est bien toléré, avec des effets secondaires principalement gastro-intestinaux. Interactions médicamenteuses On a homologué le nitazoxanide pour le traitement de la diarrhée induite par Giardia intestinalis chez les patients âgés de ⩾ ans et de la diarrhée provoquée par Cryptosporidum chez les enfants âgés de plusieurs années. Il est présentement en instance d’homologation pour le traitement des infections à Cryptosporidium chez les adultes. pour le traitement des hôtes immunodéprimés Il représente un ajout important à l’arsenal antiparasitaire

Les infections parasitaires intestinales sont parmi les causes les plus importantes de morbidité et de mortalité dans le monde aujourd’hui. Néanmoins, il a été & gt; années depuis l’introduction de tout nouveau traitement innovant et, pour certains agents pathogènes, y compris Cryptosporidium, il n’existe actuellement aucune thérapie spécifique acceptée Nitazoxanide, -acétyloxy-N-nitro-thiazolyl benzamide Alinia; Romark Laboratories est un nouveau composé de nitrothiazole benzamide connu pour son activité dans le traitement des infections intestinales protozoaires et helminthiques. Il a d’abord été décrit par Jean Francois Rossignol et a été initialement développé comme antihelminthique vétérinaire avec une activité contre les nématodes intestinaux, les cestodes et les trématodes du foie. Chez les humains, le nitazoxanide a été rapporté efficace contre une large gamme de parasites, y compris Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Cryptosporidium parvum, Cyclospora cayetanensis, Trichomonas vaginalis, Vittaforma corneae, Encephalitozoon intestinalis, Isospora belli, Blastocystis hominis, Balantidium coli, Enterocytozoon bieneusi, Ascaris lumbricoides, Trichuris trichura, Taenia saginata, Hymenolepis nana et Fasciola hepatica Des études in vitro ont également montré une activité antimicrobienne contre de nombreuses bactéries anaérobies gram-positives et gram-négatives, en particulier les espèces Bacteroides, les espèces Clostridium et Helicobacter pylori. , Depuis, le nitazoxanide a été commercialisé dans la majeure partie de l’Amérique latine et a été étudié dans le monde entier. La FDA a approuvé la suspension orale de nitazoxanide en décembre pour le traitement de la diarrhée causée par les espèces de Cryptosporidium et Giardia intestinalis chez les patients pédiatriques – ans et en Juillet, le nitazoxanide a été approuvé pour le traitement de la diarrhée causée par G intestinalis chez les adultes Il est le premier et seul médicament approuvé par la FDA pour le traitement de l’infection à Cryptosporidium et est le premier nouveau médicament approuvé pour le traitement de l’infection Giardia dans & gt; années

Activité in vitro

Les études de protozoaires et de bactéries anaérobies ont montré que nitazoxanide inhibe la pyruvate-ferrédoxine oxydoréductase sou formes primaires, une enzyme essentielle au métabolisme énergétique anaérobie Cependant, l’interférence avec la réaction de transfert d’électrons dépendant de l’enzyme sou formes primaires ou peut ne pas être la seule voie par laquelle nitazoxanide présente une activité antiprotozoaire Le nitazoxanide a démontré une activité in vitro contre C parvum et G intestinalis Il a été démontré qu’il inhibe la croissance des sporozoïtes de C parvum seul et a également démontré une activité in vitro combinée Les études in vitro sur le nitazoxanide et son dérivé, le tizoxanide, ont montré une plus grande efficacité que le métronidazole contre le G intestinalis , de même que l’azithromycine et la rifampicine. Plus précisément, il a été démontré que le tizoxanide était plus actif que le métronidazole gainst isolats de métronidazole susceptible de G intestinalis et deux fois isolats actif contre résistance Nitazoxanide a également montré une large activité in vitro contre de nombreux autres agents pathogènes parasitaires et microbiennes, y compris E intestinalis , V corneae , E histolytica , T vaginalis , B hominis , Echinococcus multilocularis , Echinococcus granulosus , et F hepatica les propriétés antimicrobiennes de nitazoxanide et tizoxanide ont été testés contre des bactéries anaérobies, dont la plupart ont été inhibées in vitro, avec un MIC entre mg / L et mg / L Le nitazoxanide a également montré une activité antimicrobienne in vitro et in vivo contre Clostridium difficile et des souches de H pylori sensibles au métronidazole et au métronidazole

Pharmacologie

La suspension buvable, reconstituée avec de l’eau, a une couleur rose et un arôme de fraise. Le dosage recommandé pour les enfants âgés de – mois est mg bid Pour les jours, et pour les enfants âgés de – ans, la posologie recommandée est mg par jour pendant plusieurs jours. La dose recommandée pour les adultes est mg par jour. La biodisponibilité du nitazoxanide est presque doublée par l’administration de nourriture Des études pharmacocinétiques ont montré que le nitazoxanide est Dans le sang, le nitazoxanide est rapidement hydrolysé par les estérases plasmatiques en son dérivé désacétyle, le tizoxanide désacétyl-nitazoxanide le tizoxanide est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal, environ le tiers étant excrété dans l’urine et les deux tiers excrété dans les urines. le métabolite actif in vivo et la seule espèce mesurable dans le plasma. Après l’administration orale de nitazoxanide, une concentration plasmatique maximale de tizoxanide l’entrée de mg / L est observée dans – h Le tizoxanide est fortement lié aux protéines plasmatiques>% et sa demi-vie d’élimination urinaire est h Le tizoxanide subit ensuite une glucuronidation pour former le tizoxanide glucuronide figure Le médicament parent, le nitazoxanide, est non détecté dans le plasma, l’urine, la bile ou les fèces Le tizoxanide est présent dans le plasma, l’urine, la bile et les fèces, et le tizoxanide glucuronide dans le plasma, l’urine et la bile

Figure Vue détailléeTableau de téléchargement du métabolisme du nitazoxanide publié avec l’autorisation de Romark LaboratoriesFigure Voir grandTélécharger le résumé du métabolisme du nitazoxanide publié avec l’autorisation de Romark LaboratoriesBien que des études de métabolisme in vitro aient démontré que le tizoxanide n’a aucun effet inhibiteur significatif sur les cytochromes P-enzymes, la pharmacocinétique du nitazoxanide L’innocuité de la nitazoxanide chez les femmes enceintes ou allaitantes n’est pas prouvée, car aucune étude adéquate n’a encore été réalisée.

Interactions médicamenteuses

À ce jour, aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été menée avec le nitazoxanide in vivo. Étant donné que plus de% du tizoxanide est lié aux protéines plasmatiques, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre du nitazoxanide en même temps que d’autres médicaments à forte concentration plasmatique. est recommandé pour surveiller le temps de prothrombine chez les patients qui prennent simultanément de la warfarine et du nitazoxanide

Effets secondaires

Le nitazoxanide est généralement bien toléré et aucun effet indésirable significatif n’a été noté chez les humains. Les effets indésirables ont été légers et transitoires et principalement liés au tractus gastro-intestinal, comme les douleurs abdominales, la diarrhée et les nausées. Les patients non infectés par le VIH participant aux essais cliniques comprenaient: anorexie, flatulence, augmentation de l’appétit, hypertrophie des glandes salivaires, fièvre, infection, malaise, élévation des taux de créatinine, élévation des taux d’alanine aminotransférase dans le sérum, prurit, sueur, sclérotique jaune pâle, rhinite, vertiges. De plus, il n’y a pas eu de changements significatifs dans les résultats de l’électrocardiographie, des signes vitaux ou des paramètres hématologiques, chimiques cliniques ou d’analyse d’urine chez les patients traités par nitazoxanide Le nitazoxanide a été bien toléré jusqu’à la dose maximale de g lorsqu’il est pris avec ou sans nourriture, mais la fréquence des effets secondaires gastro-intestinaux augmente de façon significative. y avec le niveau de dose

Utilisation clinique

Cryptosporidiose Nitazoxanide a été approuvé pour le traitement de l’infection à Cryptosporidium chez les enfants âgés de plus de deux ans sur la base d’essais cliniques en double aveugle, randomisés et contrôlés par placebo en Egypte et en Zambie avec des enfants dans chaque essai. Les patients ont été cliniquement évalués – jours après le début du traitement, et les échantillons de selles post-traitement recueillis ⩾ h ont été examinés pour la réponse parasitologique. Les résultats de l’essai clinique égyptien ont démontré que% des patients traités par le nitazoxanide avaient une diarrhée cryptosporidienne documentée. diarrhée résolue et symptômes associés jours après l’instauration du traitement, comparé au% du groupe placebo Le délai médian entre le début du traitement et le passage des dernières selles non formées était de plusieurs jours chez les patients traités par nitazoxanide, alors que diarrhée à la fin de la période de suivi Six Sept pour cent des patients traités par le nitazoxanide ne produisent pas d’oocystes C parvum dans aucun des échantillons de selles après le traitement, comparé à% des patients du groupe placebo. Ces données sont étayées par une étude égyptienne ouverte impliquant des adultes et des enfants , qui a démontré un taux de% d’éradication des parasites – jours après le début d’un cours d’une journée de nitazoxanide L’étude randomisée contrôlée par placebo en Zambie a démontré que, parmi les enfants séronégatifs malnutris avec cryptosporidiose, traitement d’une journée non seulement à l’amélioration clinique et parasitologique, mais aussi à l’amélioration de la survie Diarrhée résolue chez% des enfants VIH-séronégatifs recevant du nitazoxanide, comparé au% de placebo, et C parvum a été éradiqué des selles le jour après le début du traitement en% de patients recevant du nitazoxanide et% des patients recevant un placebo. Le traitement par le nitazoxanide a été suggéré pour améliorer la survie En traitement,% des enfants du groupe placebo et aucun des enfants du groupe nitazoxanide ne sont décédés Giardiasis Nitazoxanide est approuvé pour le traitement des infections dues à G intestinalis chez les patients ⩾ ans Deux essais cliniques contrôlés randomisés, en L’Egypte et le Pérou ont démontré l’efficacité du nitazoxanide contre placebo et sa comparabilité avec le métronidazole et le mébendazole dans le traitement de la giardiase chez les enfants. Des études cliniques ouvertes au Mexique et en Egypte évaluant le nitazoxanide pour le traitement d’infections parasitaires mixtes avec des protozoaires et des helminthes ont démontré des taux d’éradication. de% -% avec le traitement par le nitazoxanide Dans l’étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo menée en Egypte chez les adultes et les adolescents souffrant de diarrhée causée par G intestinalis et E histolytica et / ou Entamoeba dispar,% des patients traités La diarrhée a été résolue par le nitazoxanide quelques jours après le début du traitement. h% du groupe placebo Le délai médian de résolution de la diarrhée était de jours pour le groupe traité au nitazoxanide, alors que% du groupe placebo continuaient à déclarer des diarrhées jours après traitement. Le taux de réponse parasitologique pour G intestinalis de chacun des échantillons de selles collectés entre et Les études contrôlées randomisées et les études observationnelles ont montré une efficacité équivalente entre le nitazoxanide et les autres antiparasitaires solvant. Un essai clinique contrôlé randomisé chez des enfants péruviens a été documenté. Dans une analyse en intention de traiter,% des enfants traités par le nitazoxanide avaient résolu leur diarrhée lors de l’examen de suivi, comparé au pourcentage de patients traités par nitazoxanide. de ceux traités avec le métronidazole En outre, seulement% des enfants dans le nitaz De même, un essai contrôlé en double aveugle mené au Mexique auprès d’enfants ayant comparé le nitazoxanide au quinfamide et au mébendazole dans le traitement des infections helminthiques et des protozoaires intestinaux n’a montré aucun effet statistiquement significatif. différence significative des taux d’éradication des parasites entre le nitazoxanide et le quinfamide, le mébendazole, ou les deux% vs% Une efficacité égale a également été observée dans une étude observationnelle impliquant des enfants mexicains; Dans cette étude, le traitement par le nitazoxanide a entraîné l’élimination des kystes de G lamblia chez% des patients, et le traitement par le mébendazole a entraîné un dégagement de […] Le nitazoxanide pourrait jouer un rôle dans le traitement de la giardiase résistante au métronidazole. études in vitro ont démontré son activité dans ce contexte [,,]

Utilisations non autorisées

Cryptosporidiose chez les patients atteints du sida

À l’heure actuelle, le nitazoxanide n’est pas homologué pour traiter les personnes immunodéficientes infectées par des espèces de Cryptosporidium, bien que le futur laboratoire soit prévu. Romark Laboratories, communication personnelle Des essais cliniques ont été réalisés pour déterminer l’efficacité du nitazoxanide contre l’infection à Cryptosporidium chez les personnes atteintes du sida. Les problèmes éthiques liés à la réalisation d’essais contrôlés par placebo chez des patients atteints de cryptosporidiose associée au SIDA ont conduit à l’utilisation de témoins historiques et d’essais ouverts pour déterminer l’efficacité du nitazoxanide dans cette population. À ce jour, les résultats de ces essais ont varié. Les rapports d’un petit essai ouvert mené en Afrique et d’un essai contrôlé par placebo en double aveugle au Mexique ont produit des résultats favorables, en particulier chez les patients ayant un nombre de CD plus élevé. Au Mali, les patients atteints de SIDA clinique et de cryptosporidiose documentée ont été évalués. nitazoxanide pendant des jours, patient s% ont démontré une éradication ou une réduction de>% des oocystes de C parvum dans les fèces et une résolution complète de la diarrhée . Néanmoins, le médicament a montré une plus grande efficacité dans le traitement des infections légères que dans le traitement des infections modérées à étude croisée aveugle contrôlée par placebo au Mexique a évalué des patients atteints de SIDA et de cryptosporidiose qui ont été randomisés pour recevoir nitazoxanide à mg bid ou mg bid ou un placebo pendant des jours Cette étude a démontré que, chez les patients avec des comptes de cellules CD de & gt; cellules / mm, les deux doses de nitazoxanide ont produit des taux de guérison parasitologiques supérieurs aux réponses placebo%,% et%, respectivement, et% des patients qui ont été traités par parasitologie ont eu une résolution complète de la diarrhée. cellules / mm, il n’y avait pas de différence statistique entre les groupes traités et le groupe placebo aux doses utilisées De même, dans une étude zambienne sur des enfants VIH-séropositifs atteints de cryptosporidiose, l’efficacité d’un traitement par nitazoxanide n’a pas été démontrée. L’analyse préliminaire d’un essai clinique aux Etats-Unis impliquant des patients atteints du SIDA et d’une infection à Cryptosporidium traités avec du nitazoxanide pendant des semaines a révélé que le pourcentage de selles diminuait, mais seuls les patients avaient des oocystes détectables dans les selles. Ces études suggèrent qu’une dose plus élevée et / ou une durée prolongée de traitement peuvent être nécessaires pour réaliser une clinique soutenue Sur la base des résultats d’un essai clinique récemment achevé chez des patients atteints du SIDA, la posologie et la durée de traitement recommandées pour les patients immunodéficients atteints de cryptosporidiose sont de mg bid – semaines. Laboratoires Romark, communication personnelle

Infections helminthiques

A lumbricoides Une étude clinique randomisée menée au Pérou a évalué l’efficacité d’un traitement d’une journée par nitazoxanide contre une dose unique d’albendazole dans le traitement de l’ascaridiase chez des enfants âgés de plusieurs années et a démontré des taux de réduction des Les études cliniques au Mexique ont montré des taux d’élimination des parasites allant de% pour les infections lourdes à% pour les infections légères avec Ascaris [,,] Une étude clinique multicentrique menée en Egypte et impliquant des patients qui ont été traités avec un jour. [Trichiura] Dans la même étude péruvienne , il a été démontré que le traitement par nitazoxanide avait un taux de guérison supérieur à un% et un œuf statistiquement significatif. taux de réduction – jours après le traitement de la trichocéphalose chez les enfants âgés de – ans, par rapport à une dose unique de mg d ‘albendazole. On a observé un traitement au nitazoxanide au Mexique et en Égypte, où les taux de réduction des parasites variaient de% pour les infections modérées à% pour les infections légères [,,,] H nana Les études cliniques initiales sur le nitazoxanide Des études menées au Mexique et en Égypte ont montré des taux de réduction parasitaire allant de% pour les infections modérées à% pour les infections légères [,,] Néanmoins, dans une étude clinique comparant le cours d’une journée de nitazoxanide avec une dose unique de mg / kg de praziquantel pour le traitement de l’infection à H nana chez les enfants péruviens, le nitazoxanide s’est révélé moins efficace que le praziquantel% de guérison vs% de guérison, bien que cela ne soit pas statistiquement significatif. Une étude clinique a montré qu’une dose unique de mg / kg de nitazoxanide était efficace pour éradiquer T saginata des selles des patients suivis pendant plusieurs jours après le traitement Une étude mexicaine Le taux d’éradication parasitaire est faible, bien que la taille de l’échantillon soit petite. F hepatica A l’heure actuelle, aucun traitement autorisé pour la fasciolase chronique n’existe actuellement. Une étude clinique ouverte chez des patients égyptiens traités pendant des jours avec du nitazoxanide oeufs d’hepatica dans les selles le jour, ainsi que des titres sérologiques décroissants dans% des patients Un deuxième rapport d’Egypte dans le traitement de F hepatica avec nitazoxanide a démontré un taux de guérison légèrement inférieur de Dans le nord du Pérou, un double étude aveugle, contrôlée par placebo, d’adultes et d’enfants infectés par F hepatica a démontré qu’un traitement par nitazoxanide a produit un taux d’élimination du parasite de% chez les adultes et de% chez les enfants après l’inscription des patients, comparé à% chez les adultes et% chez les enfants recevant un placebo Sur la base de ces données, un traitement d’une journée est recommandé pour le traitement de F hepatica Autres infections helminthiques Autres infections helminthiques humaines pour lesquelles le nitazoxanide a montré une activité dans les essais cliniques comprennent l’entérobiases% -% éradication [,,], l’anlystostomiase% , et la strongyloïdose%

Infections à protozoaires

Le nitazoxanide a montré une activité dans des essais cliniques contre de nombreuses infections protozoaires en plus de la cryptosporidiose et de la giardiase. Cinq études cliniques en Egypte et au Mexique ont évalué l’efficacité du nitazoxanide dans le traitement de E histolytica et E dispar et ont trouvé des taux d’éradication parasitaire. ,] Les taux d’éradication parasitaire de B hominis dans les études cliniques ont varié de% à% Une étude clinique a démontré un taux d’éradication de I belli dans les cas En outre, des études cliniques ont montré un taux d’éradication de C cayetanensis [, Le nitazoxanide a également démontré une activité contre la microsporidiose causée par E bieneusi chez les patients atteints du SIDA Les taux de réponse parasitologique du nitazoxanide dans les études cliniques sur les protozoaires et les infections helminthiques sont résumées dans le tableau

Tableau View largeDownload slideParasitologique taux de réponse de nitazoxanide dans les études cliniques sur les infections à protozoaires et helminthesTable View largeTarif slide Taux de réponse parasitologique du nitazoxanide dans les études cliniques sur les infections à protozoaires et helminthes

Résumé

Le nitazoxanide est un nouveau composé de nitrothiazole ayant une activité à large spectre contre de nombreux protozoaires, helminthes et bactéries anaérobies intestinaux. Il est actuellement approuvé pour traiter les infections dues à G intestinalis chez les enfants et les adultes et les infections dues aux espèces de Cryptosporidium chez les enfants. L’infection à Cryptosporidium et la population immunodéprimée sont à l’horizon Le nitazoxanide est une nouvelle addition importante à la pharmacopée antiparasitaire. Le médicament a peu d’effets secondaires et nécessite un traitement court. Néanmoins, il reste nécessaire d’étudier davantage ses mécanismes moléculaires d’action, sa biodisponibilité, Etant donné que la majorité des infections parasitaires se produisent dans le monde en développement, d’autres données sur la puissance et la stabilité des médicaments sont également nécessaires pour soutenir son utilisation répandue dans ce contexte. et données pharmacologiques sur l’absorption, dosag Compte tenu de son mécanisme d’action unique, le nitazoxanide doit être envisagé pour une évaluation clinique ultérieure dans le traitement des infections parasitaires, par exemple en association avec la paromomycine ou l’azithromycine pour le traitement de la cryptosporidiose. et en combinaison avec l’albendazole pour le traitement des helminthiases intestinales et pour réduire l’émergence de la résistance au métronidazole, en particulier avec Giardia et H pylori. Il est important de disposer de données d’essais cliniques approfondissant nos connaissances sur l’utilité du nitazoxanide dans ces contextes. représentent une avancée significative dans le traitement des infections parasitaires intestinales dans le monde entier

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits