Identification d’un inhibiteur oral, biodisponible, puissant et sélectif de GlyT1

L’hypofonction des récepteurs N-méthyl-d-aspartate (NMDA) a été impliquée dans la physiopathologie de la schizophrénie, avec des preuves provenant à la fois des modèles précliniques1 − 3 et des données cliniques limitées disponibles4 − 10 la psychose réversible induite chez les non-schizophrènes par les antagonistes NMDA tels que la phencyclidine (PCP) et l’efficacité clinique observée lorsque l’antipsychotique était complétée par la coagulation obligatoire NMDA ou la sarcosine, un inhibiteur endogène faible des transporteurs de la glycine de type 1 (GlyT1 ). Plus important encore, il a été démontré que cette thérapie adjuvante apporte des améliorations significatives aux symptômes négatifs et cognitifs des schizophrènes stables, pour lesquels des besoins médicaux non satisfaits restent importants en raison du manque d’efficacité des antipsychotiques classiques contre ces symptômes.6 Dans le cerveau, glycine On pense que la manipulation pharmacologique de la concentration de glycine synaptique à l’aide d’un inhibiteur de GlyT1 peut être une méthode viable pour potentialiser la fonction du récepteur NMDA in vivo, améliorant ainsi les symptômes négatifs et cognitifs de la schizophrénie. Pour tester cette hypothèse, un effort a été déployé à l’échelle de l’industrie pour identifier les inhibiteurs puissants et sélectifs de GlyTl.12 − 15Des communications récentes de notre laboratoire ont révélé deux séries d’inhibiteurs de hGlyT1 apparentées: pipéridine sulfonamide 1 (16) et cyclohexylsulfone 2,17 qui démontrent une excellente sélectivité par rapport aux transporteurs GlyT2 et TauT apparentés (Figure ​ (Figure1) .1). Les premiers problèmes de la série des pipéridines étaient une mauvaise biodisponibilité orale chez le rat et le chien en raison de la clairance plasmatique élevée, bien que cela ait été résolu avec l’analogue 2,4-dichlorophényl. Figure 1: Structures des inhibiteurs hGlyT1. Continue reading Identification d’un inhibiteur oral, biodisponible, puissant et sélectif de GlyT1

Morphlinopyrimidines fondues et leurs modes d’utilisation

Titre: Morphlinopyrimidines fondues et leurs méthodes d’utilisationDroit / Numéro de demande de brevet: WO2015066696A1Date de publication: 7 mai 2015Priorité: US 62 / 047,215Période de validité: 8 septembre 2014US 61 / 899,616Novembre 4, 2013Inventors: Burnett, DA; Bursavich, M. G .; Mcriner, AJAssignee Société: Forum Pharmaceuticals, Inc. Maladie: Maladie d’Alzheimer ’ Cible biologique: γ -Secretase modulationSummary: maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative progressive qui affecte la vie de plus de 45 millions les gens à l’échelle mondiale. En l’absence de traitements efficaces, on prévoit que la population de patients dépassera 75 millions d’ici 2030 et passera à plus de 135 millions d’ici 2050. Continue reading Morphlinopyrimidines fondues et leurs modes d’utilisation

Au-delà de stupide: la cour de Floride déclare qu’il est illégal de cultiver de la nourriture dans votre propre cour avant

Un tribunal de Floride a décidé que les propriétaires n’ont, en fait, pas le droit de faire du jardinage sur leur propriété. Alors que la cour dit que les jardins de fleurs et les arbres fruitiers sont des activités horticoles acceptables pour une cour avant, pour une raison quelconque, les légumes ne sont pas négociables. Laissez-le à un grand gouvernement pour qu’il soit illégal pour les propriétaires de cultiver leur propre nourriture, sur leur propre terre. Continue reading Au-delà de stupide: la cour de Floride déclare qu’il est illégal de cultiver de la nourriture dans votre propre cour avant

Effet du moment de la chimioprophylaxie par l’amantadine sur la gravité des éclosions d’influenza A dans les établissements de soins de longue durée pour adultes

Contexte Les établissements de soins de longue durée sont vulnérables aux éclosions de grippe Il existe peu de données sur l’incidence de la chimioprophylaxie antivirale sur la durée des éclosions de grippe Nous avons étudié l’association de la chimioprophylaxie amantadine sur la durée et la gravité des éclosions de grippe A dans les ESLD à New York, New YorkMéthodes Les épidémies de grippe A survenues entre octobre et mai de chaque année au cours de la période – dans les ESLD à New York ont ​​été définies comme un seul cas confirmé en laboratoire ou un groupe de ⩾ cas de Pour les établissements qui ont administré la chimioprophylaxie à l’amantadine, nous avons examiné le lien entre le début et la fin de la flambée et la durée de la flambée, le taux d’incidence et la proportion de cas de mortalité en utilisant des tests t simples, des analyses multivariées de covariance et modélisation de la régression linéaireRésultats Ajustement pour l’année de la saison de la grippe, capacité du lit de l’installation, et la proportion de résidents qui ont été vaccinés contre la grippe, les ESLD qui ont initié la chimioprophylaxie & gt; jours après le début de l’éclosion, la durée des éclosions était significativement plus longue que la durée des jours; P & lt; taux d’incidence plus élevés par habitant et par cas par habitant; P & lt; et les taux de mortalité plus élevés par décès par résident avec grippe A vs décès par habitant avec grippe A; P & lt; que les ESLD qui ont amorcé la chimioprophylaxie ⩽ jours après l’apparition des éclosions de la maladie. Conclusions des ESLD qui ont initié la chimioprophylaxie jours après le début des éclosions de grippe A, les éclosions étaient beaucoup plus longues, les taux d’incidence significativement plus élevés et les taux de létalité significativement plus élevés. Ces données appuient l’initiation rapide de la chimioprophylaxie à l’amantadine après l’identification de la grippe A dans les ESLD. Continue reading Effet du moment de la chimioprophylaxie par l’amantadine sur la gravité des éclosions d’influenza A dans les établissements de soins de longue durée pour adultes

Perspective sur l’infection par le VIH et le vieillissement: recherche émergente à l’horizon

Une plus grande prévalence de virus d’immunodéficience humaine infectés par le VIH individus âgés de & gt; Cette tendance épidémiologique continuera d’augmenter non seulement en raison des taux de survie plus élevés chez les patients infectés par le VIH qui reçoivent un traitement, mais aussi en raison de la reconnaissance tardive des personnes âgées atteintes du VIH occulte. Historiquement, on croyait que malgré les réponses virales Les personnes plus âgées infectées par le VIH ne pourraient pas constituer une réponse immunitaire aussi vigoureuse que les personnes plus jeunes infectées par le VIH. Cependant, des données récentes suggèrent que les personnes plus âgées infectées par le VIH De plus, les données disponibles sur l’innocuité et la tolérabilité de la multithérapie dans cette population montrent que les maladies métaboliques, neuropsychiatriques et cardiovasculaires pourraient être exacerbées par l’utilisation d’antirétroviraux ou par l’infection par le VIH elle-même. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour optimiser la ca re de patients âgés infectés par le VIH Continue reading Perspective sur l’infection par le VIH et le vieillissement: recherche émergente à l’horizon