Home >> Perspective sur l’infection par le VIH et le vieillissement: recherche émergente à l’horizon

Perspective sur l’infection par le VIH et le vieillissement: recherche émergente à l’horizon

Wednesday, April 4th, 2018 | Alain | Transplantation

Une plus grande prévalence de virus d’immunodéficience humaine infectés par le VIH individus âgés de & gt; Cette tendance épidémiologique continuera d’augmenter non seulement en raison des taux de survie plus élevés chez les patients infectés par le VIH qui reçoivent un traitement, mais aussi en raison de la reconnaissance tardive des personnes âgées atteintes du VIH occulte. Historiquement, on croyait que malgré les réponses virales Les personnes plus âgées infectées par le VIH ne pourraient pas constituer une réponse immunitaire aussi vigoureuse que les personnes plus jeunes infectées par le VIH. Cependant, des données récentes suggèrent que les personnes plus âgées infectées par le VIH De plus, les données disponibles sur l’innocuité et la tolérabilité de la multithérapie dans cette population montrent que les maladies métaboliques, neuropsychiatriques et cardiovasculaires pourraient être exacerbées par l’utilisation d’antirétroviraux ou par l’infection par le VIH elle-même. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour optimiser la ca re de patients âgés infectés par le VIH

L’épidémie cachée

Depuis le début de l’épidémie d’infection par le VIH, la population infectée par le VIH a évolué pour inclure une proportion croissante d’individus plus âgés infectés par le VIH. années représentent maintenant% -% de la population infectée par le VIH aux États-Unis Certains États américains signalent une prévalence relativement élevée de l’infection par le VIH chez les personnes âgées Par exemple, une prévalence plus élevée que la moyenne des personnes âgées; des années ont été rapportées chez les personnes atteintes du SIDA en Floride% et Hawaï% Les personnes âgées ont tendance à ne pas être perçues par leurs médecins comme ayant des facteurs de risque d’infection par le VIH et sont donc moins susceptibles Les patients âgés ont tendance à recevoir des diagnostics plus tard au cours de l’infection par le VIH El-Sadr et al ont étudié la prévalence de l’infection à VIH non diagnostiquée chez des patients âgés en testant des anticorps anti-VIH dans des échantillons de sérum Treize pour cent des échantillons de sérum prélevés chez des patients âgés de cinq ans contenaient des anticorps anti-VIH, bien qu’aucun des décès des patients infectés par le VIH n’ait été directement attribuable à l’infection par le VIH. que la prévalence des personnes âgées infectées par le VIH continuera d’augmenter en raison d’une combinaison de nouveaux cas liés à des activités à haut risque y et des taux de survie plus élevés associés à des progrès dans les thérapies antirétrovirales

L’influence de l’âge sur la fonction immunitaire: comment les patients plus âgés survivent-ils avec le vih / sida, comparés aux plus jeunes individus infectés par le vih?

L’état actuel des recherches concernant l’âge, l’immunité et l’infection par le VIH semble suggérer un parallèle entre la régulation négative de l’immunité liée à l’âge et le dysfonctionnement immunitaire lié au VIH. Le vieillissement a été associé à une diminution de la production des récepteurs IL- et IL- -] Une plus faible réactivité à IL- a été impliquée comme un mécanisme de la fonction des cellules T compromise, conduisant, à son tour, à un phénotype de cellule T naïve à mémoire Lorsqu’un individu plus âgé devient chroniquement infecté par le VIH, l’épuisement Les chercheurs ont supposé que cela pourrait conduire à une réponse immunitaire retardée D’autres chercheurs ont indiqué que la plus faible réponse des cellules CD chez les personnes âgées peut également être liée l’involution du thymus avec l’âge et la diminution de la productivité du thymus Les personnes infectées par le VIH plus âgées peuvent ne pas être en mesure d’obtenir une augmentation aussi rapide du nombre de lymphocytes CD que les jeunes VIH-i Individus infectés Dans l’ère pré-HAART, plusieurs études ont démontré que, après la séroconversion du VIH, les patients âgés de & gt; Au cours de l’ère HAART, des études ultérieures ont également suggéré que les patients plus âgés infectés par le VIH avaient une récupération immunitaire retardée Viard et al. Par analyse multivariée, ils ont trouvé qu’il y avait une relation inverse entre l’âge et la réponse maximale des cellules CD. P = Cependant, des études plus récentes d’individus plus âgés infectés par le VIH ont rapporté des données sur l’influence de l’âge sur la récupération immunitaire. Tumbarello et al ont comparé les réponses au traitement HAART chez des patients VIH plus jeunes et plus âgés et n’ont pas observé de différences liées à l’âge dans la suppression virale, la récupération immunitaire ou les résultats cliniques, malgré la présence des comorbidités dans les groupes d’âge supérieurs Dans une étude de cas-témoins chez des patients âgés infectés par le VIH, on entend l’âge, les années qui ont été appariées avec des patients plus jeunes infectés par le VIH, Fair Wellons et al ont conclu que, bien que les patients infectés par le VIH âgés de ⩾ ans présentaient des augmentations du nombre de cellules CD similaires à celles des patients VIH plus jeunes, une plus grande proportion de patients plus âgés atteignait un taux d’ARN VIH indétectable. avec le groupe plus jeune% vs%; P = Une plus grande observance du traitement par les patients VIH plus âgés peut expliquer ces résultats, car les patients plus âgés étaient plus susceptibles d’adhérer à leur traitement antirétroviral que les patients plus jeunes, qui étaient plus susceptibles d’interrompre le traitement. Les données de mortalité sont cependant les plus Dans une étude de cohorte rétrospective, Perez et al ont comparé les taux de mortalité chez les personnes infectées par le VIH âgées de ⩾ ans et chez les patients plus jeunes infectés par le VIH. Les personnes qui ne recevaient pas d’antirétroviraux VIH présentaient un taux de mortalité deux fois plus élevé que les personnes séropositives plus jeunes et non traitées. Ces résultats suggèrent que la déférence du traitement ou l’incapacité à diagnostiquer l’infection au VIH chez les personnes âgées peuvent avoir un impact négatif sur leur survie. comparé avec les chiffres plus jeunes individus infectés par le VIH et après l’initiation de HAART, patient plus âgé après une correction pour les facteurs de confusion Après des mois, il n’y avait pas de différences statistiquement ou cliniquement significatives dans le taux de survie entre les groupes plus jeunes et plus âgés traités par le VIH.

Table View largeDownload slideRésultats de l’analyse de régression du risque proportionnel de Cox des prédicteurs de survie chez les patients infectés par le VIH, selon le groupe d’âge et le statut HAARTTable View largeDownload slideRésultats de l’analyse de régression de risques proportionnels Cox des prédicteurs de survie chez les patients infectés par le VIH, selon groupe d’âge et statut HAART

Figure Vue largeTélécharger Diapositive Taux de mortalité cumulé pour les patients infectés par le VIH qui n’ont pas été exposés au traitement antirétroviral hautement actif, selon le groupe d’âge des patients âgés de ⩾ ans [patients plus âgés] et des patients âgés de & lt; [Patients plus jeunes] Les estimations de survie étaient conditionnées à la date d’instauration de la multithérapie. Les patients recevant un traitement antirétroviral un certain temps après l’inscription avaient un délai d’entrée retardé et leurs données ne contribuaient pas aux groupes de risque jusqu’à l’instauration de la multithérapie. Les TARV avant l’inscription ont été tronqués en fonction du temps écoulé entre le début de la multithérapie antirétrovirale et l’inscription. Adapté de Cum Surv, survie cumulativeFigure AgrandirDisque de téléchargementTaux de mortalité cumulé pour les patients infectés par le VIH qui ne sont pas exposés au TARV, selon le groupe d’âge patients âgés de ⩾ ans [patients plus âgés] et patients âgés de & lt; [Patients plus jeunes] Les estimations de survie étaient conditionnées à la date d’instauration de la multithérapie. Les patients recevant un traitement antirétroviral un certain temps après l’inscription avaient un délai d’entrée retardé et leurs données ne contribuaient pas aux groupes de risque jusqu’à l’instauration de la multithérapie. HAART avant l’inscription ont été laissés tronqués sur la base du temps qui s’était écoulé entre le début du traitement HAART et l’inscription Adapté de Cum Surv, survie cumulative

Figure Vue largeTélécharger diapo Taux de mortalité cumulé pour les patients exposés à la multithérapie antirétrovirale, en fonction du groupe d’âge des patients âgés de ⩾ ans [patients plus âgés] et des patients âgés de & lt; ans [patients plus jeunes] Le temps de survie a été mesuré depuis la date d’inscription dans la cohorte jusqu’à un maximum de jours Adapté de Cum Surv, survie cumuléeFigure View largeTélécharger la diapositive Taux de mortalité cumulé pour les patients exposés au HAART, selon le groupe d’âge ⩾ ans [patients plus âgés] et les patients âgés de & lt; ans [patients plus jeunes] Le temps de survie a été mesuré à partir de la date d’inscription dans la cohorte jusqu’à un maximum de jours Adapté de Cum Surv, survie cumulative

Tolérabilité et sécurité du haart dans la population des personnes âgées infectées par le vih

L’âge avancé est associé à une diminution de la fonction rénale liée à l’âge Une étude portant sur l’élimination de la zidovudine chez les patients âgés a montré qu’elle était considérablement réduite, entraînant Les taux de médicaments sériques toxiques L’âge avancé est également associé à une diminution de la fonction hépatique. Cela pourrait conduire à des taux sériques plus élevés de médicaments VIH métabolisés dans le foie et à une tolérance réduite chez les patients séropositifs Knobel et al. ] ont comparé la réponse au HAART consistant en un inhibiteur de protéase PI, qui est principalement métabolisé par le foie, plus les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) chez des patients infectés par le VIH âgés de & lt; ans et chez les patients âgés de & gt; années Bien qu’il n’y ait pas eu de différences statistiquement significatives entre les groupes en ce qui concerne les résultats virologiques et immunologiques, seulement% des patients plus âgés ont continué à recevoir un régime contenant un IP pendant des mois; le reste a été remplacé par un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse NNRTI Les événements indésirables étaient significativement plus fréquents lors de la réception du régime contenant l’IP, avec une incidence de% chez les personnes âgées, comparé à une incidence de% dans le groupe d’âge plus jeune P = Une toxicité liée au médicament et une plus faible tolérance dans le groupe d’âge plus avancé ont été supposées être dues à des diminutions liées à l’âge des niveaux d’albumine et de la fonction hépatique dans cette étude. L’âge et la présence de comorbidités doivent être pris en compte. Sécurité et tolérabilité des antirétroviraux du VIH Diverses affections médicales, y compris les maladies cardiaques, rénales, hépatiques, oncologiques, neurologiques et psychiatriques, ont tendance à être plus fréquemment diagnostiquées chez les patients âgés. Cela implique la prescription de médicaments autres que ceux pour le VIH. des interactions médicamenteuses chez des patients âgés infectés par le VIH et recevant simultanément un traitement HAART Dans une étude rétrospective, Shah et al ont étudié les conditions de comorbidité et la réception de médicaments non anti-VIH chez les personnes infectées par le VIH qui recevaient des antirétroviraux, qui avaient ⩾ ans et qui fréquentaient les cliniques VIH de New York City. prendre des médicaments non-VIH Les affections concomitantes et l’utilisation de médicaments concomitants pour le traitement d’affections autres que l’infection par le VIH et la HAART n’ont pas entraîné une plus grande incidence de toxicité ou d’effets indésirables limitant le traitement dans cette étude

Pharmacologie des antirétroviraux chez les patients âgés infectés par le VIH

La plupart des études cliniques portant sur de nouveaux antirétroviraux excluent systématiquement les patients infectés par le VIH présentant un âge avancé et / ou une comorbidité concomitante, ou les données comparatives sur les patients plus âgés ne sont pas comparées. Les données pharmacocinétiques antérieures suggèrent que le vieillissement affecte le métabolisme hépatique. de la Finlande étudié l’effet du vieillissement sur le métabolisme des médicaments de l’antipyrine chez les sujets Les concentrations de biopsie hépatique du cytochrome P et les taux de clairance antipyrine phénazone plasmatique ont été comparés dans des groupes de sujets âgés de – ans, – ans, et & gt; ans L’étude a démontré un taux réduit de métabolisme des médicaments allant jusqu’à% après l’âge P & lt; Cette étude, entre autres, suggère que les médicaments principalement métabolisés dans le foie dépendent de la fonction hépatique, qui diminue avec l’âge . On pourrait déduire de cette étude pharmacologique que les patients âgés infectés par le VIH reçoivent des doses d’antirétroviraux systématiquement recommandées. A ce jour, aucune étude pharmacocinétique des antirétroviraux n’a été menée chez les patients âgés infectés par le VIH. Les NNRTI et les IP sont tous deux métabolisés par le cytochrome p dans le foie, et les patients âgés infectés par le VIH peuvent présenter des taux significativement plus élevés. Si cela est vrai, cela rendrait la population âgée plus vulnérable aux toxicités médicamenteuses à court et à long terme. Peu de recherches prospectives sur la toxicité des HAART ont été axées sur la population gériatrique Adler et al ont émis l’hypothèse que les patients âgés sont particulièrement exposés au risque de toxicité plus sévère en raison de diminution de la fonction rénale et de la fonction hépatique et diminution des taux d’albumine, ce qui peut modifier significativement les paramètres pharmacocinétiques par rapport à ceux observés chez les sujets plus jeunes et en meilleure santé. La clairance diminue avec le vieillissement, l’insuffisance cardiaque congestive, la cirrhose, ou conditions qui diminuent le débit cardiaque et le débit sanguin hépatique L’exposition à des concentrations plus élevées de médicaments peut entraîner une intolérance au médicament et / ou une toxicité organique, ce qui peut également entraîner des changements dans les voies métaboliques de ces organes. exacerbée par la multitude de problèmes médicaux et la polypharmacie qui en résulte, qui rendent la population gériatrique infectée par le VIH particulièrement vulnérable à la toxicité imprévue associée au traitement antirétroviral HAART Des études prospectives sont nécessaires pour évaluer la pertinence du traitement antirétroviral dans la population âgée infectée par le VIH. sont significativement différents Dans la population âgée, des études supplémentaires doivent être effectuées pour faire des modifications dépendantes de l’âge dans les recommandations posologiques ou pour développer d’autres approches stratégiques pour cette population unique.

La ménopause et l’utilisation de la thérapie de remplacement hormonal chez les femmes âgées infectées par le vih

Clark et al ont évalué la prévalence des symptômes de la périménopause avec l’utilisation d’une échelle climatérique validée, ainsi que l’utilisation d’une hormonothérapie substitutive, au moyen d’une enquête sur la ménopause et l’utilisation de l’hormonothérapie substitutive chez les femmes âgées infectées par le VIH. L’hormonothérapie substitutive a été utilisée seulement par% des femmes ménopausées Dans une autre cohorte de femmes séropositives plus âgées n =, Clark et al ont étudié les caractéristiques prédictives de la mort chez les femmes infectées par le VIH. une analyse multivariée Un nombre de cellules CD de & lt; cellules / mm, diagnostic d’une infection opportuniste, ne pas prendre d’antirétroviraux et ne pas prendre de traitement hormonal substitutif ont tous été des prédicteurs d’une augmentation de la mortalité Les deux études suggèrent que relativement peu de femmes infectées par le VIH reçoivent une hormonothérapie substitutive. il pourrait être associé à une diminution de la mortalité dans cette population

Perte de la densité minérale osseuse: Implications pour les patients âgés infectés par le VIH

La littérature sur la prévalence de l’ostéopénie ou de l’ostéoporose chez les personnes âgées infectées par le VIH reste clairsemée La plupart des études publiées sur la perte minérale osseuse n’ont pas spécifiquement évalué les patients infectés par le VIH âgés de & gt; ans, les patients infectés par le VIH exposés à un régime contenant un IP avaient initialement une prévalence plus élevée de la densité minérale osseuse réduite Des travaux supplémentaires ont toutefois démontré que les patients infectés par le VIH, qu’ils aient été exposés à diverses combinaisons des antirétroviraux antirétroviraux ou s’ils étaient naïfs, avaient une prévalence de la densité minérale osseuse plus faible que prévu, par rapport à un groupe témoin de patients non infectés par le VIH Une étude transversale a divisé les sujets en sous-groupes suivants: patients infectés par le VIH qui étaient antirétroviraux, naïfs et infectés par le VIH et qui avaient reçu un HAART sans inhibiteur de la protéase pour & gt; année, les patients infectés par le VIH qui avaient reçu HAART qui contenaient un inhibiteur de la protéase pour & gt; ans et sujets sains sans infection par le VIH L’ostéopénie et l’ostéoporose ont été diagnostiquées plus fréquemment chez les patients infectés par le VIH que chez les sujets témoins non infectés par le VIH P & lt; Cependant, il n’y avait pas de différence de densité osseuse entre les patients infectés par le VIH et les patients dans l’un ou l’autre des groupes de traitement. Pour élucider les différences spécifiques au sexe, les chercheurs ont comparé la densité osseuse par absorptiométrie double énergie. femmes séropositives recevant un traitement antirétroviral HAART et chez des sujets témoins sains et séronégatifs, semblables en âge, en indice de masse corporelle et en race. L’âge moyen était de plusieurs années et aucune information spécifique n’a été tirée sur les femmes séropositives plus âgées. la densité au niveau du rachis lombaire et de la hanche était significativement réduite chez les sujets séropositifs par rapport aux sujets témoins, et l’ostéopénie était observée chez% et% des sujets, respectivement P = l’exposition à un IP, NRTI ou NNRTI n’affectait pas les résultats du DEXA , indiquant un manque de causalité entre l’exposition aux antirétroviraux et la perte de densité minérale osseuse Ces données impliquent que le VIH qui déclenche l’activation des cytokines et non l’exposition aux antirétroviraux peut être le c Des études supplémentaires évaluant l’ostéopénie et l’ostéoporose dans la population plus âgée infectée par le VIH sont nécessaires. Un taux élevé de phosphatase alcaline ou une faible concentration de testostérone chez un patient infecté par le VIH devrait conduire le médecin à envisager un test d’ostéoporose. ; sinon, les recommandations concernant le diagnostic et le traitement de l’ostéopénie et de l’ostéoporose chez les patients séropositifs plus âgés ne diffèrent pas des recommandations pour les personnes séronégatives âgées. L’évaluation de l’état nutritionnel et l’exclusion d’autres causes secondaires potentielles d’ostéoporose sont recommandées. Pour une ostéoporose évidente, il faut envisager une hormonothérapie substitutive, un traitement par bisphosphonates, calcitonine ou raloxifène. Bien que l’on ait démontré que tous ces traitements ralentissent la perte osseuse, seul le traitement aux bisphosphonates a réduit le risque de fractures vertébrales et non vertébrales Ces thérapies n’ont cependant pas été testées spécifiquement chez les patients infectés par le VIH. Pour le moment, il n’existe aucune donnée concernant les patients plus âgés infectés par le VIH .

Recherche neurocognitive sur l’infection au vih et le vieillissement

Plusieurs études ont rapporté une diminution de l’incidence des infections opportunistes du SNC, ainsi qu’une diminution de l’incidence de la démence liée au VIH. Depuis l’avènement du HAART, l’incidence de la démence a diminué de% Pourtant, malgré une incidence réduite des infections opportunistes associées à la multithérapie antirétrovirale et au traitement des infections opportunistes, les séquelles de l’encéphalite VIH continuent d’être détectées en% des cas d’autopsie Les bénéfices du traitement antirétroviral peuvent être partiels en raison de la pénétration limitée de certains antirétroviraux dans la barrière hémato-encéphalique. Le VIH ne semble pas contribuer directement à la pathogenèse de la démence du VIH Ce qui semble plus plausible est que la lésion neuronale est indirectement provoquée par les cytokines dans un environnement microglial activé Comme les cytokines sont libérées en réponse au VIH, l’apoptose , l’abandon des neurones et la diminution de l’arborisation des dendrites sont déclenchés par la libération de sous-produits toxiques, par exemple, l’oxyde nitrique Un environnement microglial activé est également observé dans les démences autres que les démences associées au VIH, comme la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson parce que les personnes plus jeunes atteintes du sida sont susceptibles de développer une démence. , ceci suggère une corrélation entre la démence liée au VIH et les troubles neurocognitifs associés au vieillissement. La mort neuronale sélective, localisée dans l’hippocampe, a été bien décrite chez des sujets atteints de la maladie d’Alzheimer, mais également chez des patients associés au VIH. démence Des plaques amyloïdes et des taux accrus d’expression de l’apolipoprotéine E ont été observés dans le cerveau de patients âgés atteints de démence et infectés par le VIH L’essai multicentrique du groupe ACTG étudie la sélégiline utilisée pour le traitement. de la maladie de Parkinson, en tant que traitement adjuvant de la déficience cognitive associée à l’infection par le VIH. Quelques études ont étudié les interactions complexes entre l’infection par le VIH, le vieillissement et les maladies neuropsychiatriques. Des taux plus élevés de démence associée au VIH comme premier diagnostic définissant le SIDA sont associés à un âge plus avancé dans le VIH. patients infectés Des données commencent également à émerger en ce qui concerne l’effet confusionnel de l’abus concomitant d’alcool ou de drogues dans cette population. Cette question évolue vers un domaine de recherche

Infection au vih, vieillissement et risque accru de maladie cardiovasculaire

La multithérapie a allongé drastiquement la durée de survie des individus infectés par le VIH et conduit à des changements de morbidité et de mortalité Cependant, de meilleures durées de survie ont conduit à une prévalence accrue des troubles liés au VIH du métabolisme de l’insuline, du diabète sucré et de la lipodystrophie. et dyslipidémie Des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires prématurées ont également été décrites, mais il existe encore un débat considérable sur la question de savoir si ce risque accru provient des toxicités métaboliques résultant de l’utilisation des antirétroviraux du VIH, des perturbations endothéliales dues au VIH ou des deux. -] Une infection chronique au VIH déclenche la libération de diverses cytokines et peut créer un état pro-inflammatoire dans lequel le métabolisme du cholestérol est altéré Ce milieu pro-athérogène peut à son tour entraîner une élévation des taux de lipoprotéines et de triglycérides de très basse densité. les changements, qui ont été observés chez les patients infectés par le VIH, peuvent être sans rapport avec l’eff Dans une vaste étude rétrospective, Bozzette et al ont étudié le risque de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires chez les patients infectés par le VIH qui recevaient des antirétroviraux et qui ont été traités par des antirétroviraux. qui ont été observés dans les centres médicaux d’Anciens Combattants entre janvier et juin. Dix pour cent de cette cohorte étaient âgés de moins de 10 ans. Dans cette étude rétrospective, il n’y avait pas d’augmentation de la mortalité cardiovasculaire ou cérébrovasculaire directement attribuable aux antirétroviraux. Plus récemment, une étude observationnelle prospective de cohorte de patients infectés par le VIH a été menée pour réfuter ces résultats antérieurs en rapportant l’incidence de l’infarctus du myocarde associé oreillons. avec exposition à la multithérapie Bien que le risque absolu reste faible, une exposition prolongée à un traitement antirétroviral combiné comprenant un IP ou un INNTI était indépendamment associée à une augmentation relative en% du taux d’infarctus du myocarde par année d’exposition dans les analyses univariées et multivariées, Les toxicités métaboliques du HAART et l’état pro-athérogène induit par l’infection chronique au VIH peuvent rendre les patients plus âgés infectés par le VIH particulièrement vulnérables à l’athérosclérose accélérée et peuvent entraîner un risque accru de maladies cardio-vasculaires. maladie

Direction future

De plus en plus d’individus vivent et vieillissent en étant infectés par le VIH L’âge devrait être pris en considération pour optimiser les soins des patients infectés par le VIH plus âgés. Zingmond et al ont démontré le mieux leur efficacité dans une analyse des données transversales. Les auteurs ont trouvé des variations marquées dans l’expression des symptômes entre les patients infectés par le VIH plus âgés et plus jeunes. Parce que la déclaration des symptômes contribue à l’amélioration des résultats cliniques, davantage de recherches sont nécessaires pour mieux définir les variations liées à l’âge. dans l’expression de la symptomatologie VIH / SIDA Les maladies psychiatriques et neurocognitives mettent également en péril la survie et la qualité de vie des personnes âgées infectées par le VIH. La présence de maladies neuropsychiatriques dans cette population peut également être confondue par l’abus concomitant d’alcool et de drogues. mieux mesurer et définir les anomalies neurologiques et psychiatriques chez les personnes âgées toxicomanes infectées par le VIH

Remerciements

Je tiens à remercier le Dr Andy Wiznia, le Dr Ed Acosta et le Dr Robert S. KleinPotential conflits d’intérêts CCN: pas de conflits