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Potentiel thérapeutique des agonistes GPR120 pour le traitement du diabète de type 2

Titre de la demande de brevet: Dérivés d’isothiazole comme agonistes GPR120 pour le traitement du diabète de type 2Patent Nombre: WO 2015/134039 A1Publication date: 11 septembre 2015Priorité: Aucune donnéeInventeurs: Illig, CR; Joueur, M. R .; Zhang, X. Société attitrée: Janssen Pharmaceutica NV; Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse (BE) Maladie: Type 2 Diabète et troubles liés à l’obésité Cible biologique: Récepteur couplé aux protéines G 120 (GPR120) Résumé: L’invention concerne des dérivés d’isothiazole et de thiophène généralement représentés par la formule (I), qui sont des agonistes du GPR120 et peuvent potentiellement être utiles pour le traitement du diabète sucré de type 2, de l’obésité, des troubles liés à l’obésité, de la tolérance au glucose et de l’insulinorésistance. manque d’efficacité durable. Plus de la moitié des patients prenant actuellement des médicaments oraux ne parviennent pas à atteindre le contrôle glycémique ciblé après 5 ans de traitement. Ainsi, il existe un besoin urgent de nouvelles thérapies médicamenteuses pour traiter le diabète de type 2. Le récepteur du peptide 1 de type glucagon (GLP-1) fait partie de la famille des récepteurs couplés à la protéine G du récepteur du glucagon.C’est un régulateur clé de l’homéostasie du glucose, qui est sécrétée par les cellules L dans le côlon après les repas. C’est une hormone incrétine qui potentialise la sécrétion d’insuline, réduit la sécrétion de glucagon, préserve la fonction cellulaire et améliore la satiété. Le GLP-1 a été une cible thérapeutique pour plusieurs des médicaments contre le diabète de type 2 récemment approuvés, notamment Januvia (Merck) et Galvus (Novartis), qui agissent en prolongeant la demi-vie du GLP-1, et Byetta (Amylin), qui agit. en activant le récepteur GLP-1. La pathologie complexe des acides gras libres (AGL) joue un rôle clé dans la progression du diabète. Alors que l’exposition aiguë des acides gras libres dans le pancréas et le côlon stimule la sécrétion d’insuline glucose-dépendante et la libération de GLP-1, l’exposition chronique des acides gras libres altère la sécrétion d’insuline et devient toxique pour les cellules. L’accumulation de FFA dans des tissus sensibles à l’insuline tels que les muscles et le foie provoque une résistance à l’insuline tissulaire. Hyperinsulinémie dans le foie a été liée à une accumulation accrue d’acides gras et la production de glucose hépatique, ce qui provoque une résistance à l’insuline altérée et de créer un cercle vicieux de la progression de la maladie. Les médicaments contre le diabète de type 2 actuellement disponibles ne peuvent traiter que certains des effets néfastes des acides gras libres sur la progression du diabète. Par conséquent, les chercheurs visent à développer de nouvelles thérapies efficaces qui peuvent traiter tous ou la plupart de ces effets pour potentialiser efficacement la libération de GLP-1, améliorer significativement le contrôle de la glycémie, maintenir la fonction des cellules, et être en outre capables de traitement de l’obésité.Le récepteur couplé à la protéine G 120 (GPR120) est un membre de la famille des rhodopsines des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), qui comprend également GPR40, GPR41 et GPR43. GPR120 est exprimé principalement dans l’intestin et le tissu adipeux et fonctionne comme un récepteur pour les acides gras à longue chaîne. Il est activé par les acides gras à longue chaîne insaturés, qui stimulent la sécrétion de GLP-1. On pense que la signalisation GPR120 active le flux de Ca2 + ainsi que la protéine kinase C (PKC), ce qui peut expliquer comment les FFA contribuent à la libération de GLP-1 dans les cellules L. Bien que le GPR120 ne soit pas encore très bien étudié, les données disponibles suggèrent que les agonistes du GPR120 potentialiseraient la sécrétion d’insuline et réduiraient indirectement le glucagon via la libération de GLP-1. Les effets bénéfiques de l’élévation des taux de GLP-1 sont déjà bien documentés dans les études cliniques. Ainsi, GPR120 présente une cible thérapeutique potentiellement viable pour développer de nouveaux traitements pour le diabète de type 2, l’obésité et la résistance à l’insuline. Les agonistes de GPR120 tels que les composés décrits dans cette demande de brevet peuvent être efficaces pour améliorer l’homéostasie du glucose et peuvent potentiellement traiter l’obésité. Ils pourraient en outre agir comme des traitements complémentaires aux thérapies existantes du diabète qui affectent la sensibilité à l’insuline hépatique et ceux qui préservent la fonction des cellules. Principales classes de composés: Structures clés: Les inventeurs ont énuméré les structures de 279 exemples de formule (I) comprenant composés suivants: Essai biologique: essais in vitro: • Test de Beta-Arrestin GPR120 DiscoveRx humain PathHunter • GPR120 humain dans le dosage du flux de calcium dans des dosages Vivo: • GPR120 souris DIO OGTT dépistage A: GPR120 C57bl6Mouse IPGTT B: C57bl6 souris Données OGTTBiological: Les données biologiques obtenues à partir de tester les exemples ci-dessus représentés sont répertoriés dans les tableaux suivants: Articles de revue récents: 1. Li A .; Li Y .; Du L.Future Med. Chem. 2015, 7 (11), 1457 et # x02013; 1468. [PubMed] 2. Cornall L.M .; Mathai M. L .; Hryciw D. H .; McAinch A. J.Drug Discovery Aujourd’hui 2014, 19 (5), 670 – 679. [PubMed] 3. Halder S .; Kumar S .; Sharma R.Expert Opin. Ther. Tapoter. 2013, 23 (12), 1581 et # x02013; 1590 spondylarthrite. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.