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Syndrome de reconstitution immunitaire mycobactérienne non tuberculeuse chez les patients infectés par le VIH: spectre de la maladie et suivi à long terme

Contexte Les résultats à long terme et le spectre de la maladie du syndrome de reconstitution immunitaire mycobactérienne non tuberculeuse n’ont pas été décrits. Méthodes Nous rapportons les résultats d’une étude observationnelle. Résultats chez des patients atteints d’une infection à Mycobacterium avium [MAC] avec infection à Mycobacterium genavense et dont les frottis étaient positifs mais culture négative à partir de -, la période de suivi médiane était de plusieurs mois L’incidence du syndrome de reconstitution immunitaire mycobactérienne non tuberculeuse était de% chez les patients débutant un traitement antirétroviral hautement actif HAART avec un nombre de cellules CD initial de & lt; cellules / μL Trois principales manifestations cliniques étaient la lymphadénite périphérique chez les patients, la maladie pulmonaire-thoracique chez les patients et la maladie intra-abdominale chez les patients Six autres patients avaient des articulations, de la colonne vertébrale, de la prostate, de la peau, des tissus mous et une bactériémie MAC spontanément résolutive La maladie était habituellement localisée Les numérations cellulaires CD médianes avant l’instauration du traitement HAART et au diagnostic étaient respectivement de cellules / μL et la réduction médiane du virus de l’immunodéficience humaine. La charge en ARN du VIH était en copies log / mL Maladie intra-abdominale fréquemment précédée d’une infection MAC disséminée en% des cas, comparé à% -% des cas pour les autres groupes; P = et représentait% des hospitalisations comparé à% -% pour les autres groupes; P = Le taux de rechute n’était pas plus élevé chez les patients qui n’avaient pas reçu de MAC ni reçu de MAC pendant ⩽ semaines. La prednisone était associée à des réponses cliniques chez% des patients avec des cas évaluables. des cas de syndrome de reconstitution immunitaire, dont des cas d’infection MAC disséminée Dix patients sont décédés d’une infection MAC disséminée, d’autres infections opportunistes et de causes non liées au VIHConclusions Le syndrome de reconstitution immunitaire mycobactérienne non tuberculeuse présente un large éventail de manifestations cliniques et de sévérité. Le pronostic à long terme est favorable chez les patients ayant un antirétroviral HAART La maladie intra-abdominale est associée à une morbidité plus importante que la lymphadénite périphérique Le rôle du traitement antimycobactérien est incertain, étant donné l’évolution spontanément résolutive de la plupart des cas nonabdominaux

Syndrome de reconstitution immunitaire IRS, bien que rare, a été bien décrit chez les patients avant l’épidémie de VIH, en particulier pour les maladies chroniques telles que la lèpre, la tuberculose et l’hépatite B Au cours de l’ère du VIH, quelques rapports zidovudine en monothérapie Cependant, depuis l’avènement de la multithérapie antirétrovirale, de nombreuses autres publications décrivent des patients présentant des réactions paradoxales liées à diverses infections opportunistes. Une revue récente a identifié des cas rapportés de mycobactéries non mycobactériennes. , résultats à long terme, et l’histoire naturelle de non-traités NTM-IRS n’ont pas été définies précédemment Nous rapportons notre expérience avec les patients atteints de MNT-IRS au cours de la dernière décennie Les résultats initiaux pour ces cas ont été signalés ailleurs

Patients et méthodes

L’étude a été menée dans le cadre du Programme de traitement de la toxicomanie contre le VIH / sida de la Colombie-Britannique, décrit en détail ailleurs. Les patients ont été identifiés par aiguillage et suivis prospectivement ou par un examen du Centre d’excellence de la Colombie-Britannique. Base de données du programme de traitement de la toxicomanie Les cas ont été définis par l’apparition de symptômes cliniques et / ou de signes physiques associés à tous les critères suivants: échantillons provenant d’une lésion inflammatoire ou de fluides corporels normalement stériles présentant un frottis ou une culture positive à l’acide -accouchement rapide, association temporelle entre l’instauration du traitement antirétroviral et l’apparition de la maladie, et preuve d’une réponse favorable à la thérapie antirétrovirale, définie arbitrairement comme une réduction de la charge d’ARN du VIH d’au moins log copies / ml ou Nombre de cellules CD, atteignant un niveau d’au moins cellules / μL Les cas à frottis positif mais culture négative ont été considérés comme étant dus à des mycomes non tuberculeux. en l’absence d’un épisode antérieur documenté d’infection à Mycobacterium tuberculosis, car la tuberculose est rarement démasquée par la reconstitution immunitaire induite par les antirétroviraux [,,] Les cas ont été définis comme définis si des mycobactéries non tuberculeuses étaient présentes dans des échantillons de tissus normalement stériles ou respiratoires. Spécimens de tractus en association avec des lésions endobronchiques discrètes Les cas où des mycobactéries non tuberculeuses ont été isolées des voies respiratoires en association avec d’autres lésions pulmonaires ou thoraciques ont été définis comme probables, à condition qu’aucune autre étiologie possible n’ait été documentée. L’infection mycobactérienne non tuberculeuse était définie comme étant disséminée si l’organisme était retrouvé dans des échantillons de sang, de moelle osseuse ou de biopsie hépatique; si l’organisme n’a été récupéré qu’à partir d’autres sites, l’infection a été désignée comme infection localisée. L’adhésion à la thérapie HAART et MAC a été définie par le taux de prescription de renouvellement, déterminé sur la base des dossiers pharmaceutiques . de la base de données du programme provincial de prophylaxie à l’azithromycine Des tests de sensibilité in vitro ont été réalisés pour des isolats de MAC sélectionnés à l’aide de la méthode radiométrique Bactec B [Becton Dickinson]; pH, Les isolats étaient considérés comme sensibles si la CMI de la clarithromycine était de ⩽ μg / mL

L’analyse des données

Les variables catégorielles ont été comparées entre les différents sous-groupes de présentation clinique en utilisant des tableaux de contingence et des tests d’association. Le test exact de Fisher a été utilisé pour calculer les valeurs P. la correction de Bonferroni pour éviter une erreur de type I

Résultats

Entre janvier et décembre, nous avons identifié des patients avec des cas de NTM-IRS. Six patients ont été exclus de l’analyse parce que les données de suivi n’étaient pas disponibles. Les patients restants ont présenté des patients atteints de lymphadénopathie périphérique; %, patients atteints de maladie pulmonaire-thoracique; %, patients atteints de maladies intra-abdominales; %, ou des sites divers de patients infectés; % Il y avait des cas définis%; des cas de maladie pulmonaire-thoracique étaient probables chez les patients,,, et les données démographiques incluaient une prédominance de patients de sexe masculin; % et âge médian des années intervalle interquartile, – années Parmi les patients inclus dans l’étude,% étaient blancs et non hispaniques,% étaient autochtones,% étaient hispaniques,% étaient noirs et% étaient asiatiques. être un homme ayant des rapports sexuels avec des hommes chez% des patients,% de consommation de drogues injectables, sexe hétérosexuel%, être un homme ayant des rapports sexuels avec des hommes et% des utilisateurs de drogues injectables, hémophilie%, et les facteurs de risque étaient inconnus en% de cas Les maladies définissant le SIDA avaient déjà été documentées en% des patients et étaient le plus souvent Pneumocystis jiroveci anciennement pneumonie carinii en [%] et l’infection MAC disséminée chez [%] Quarante et un% des patients ont été référés à notre service clinique et ont été suivi prospectivement; les autres% ont été revus rétrospectivement La période médiane de suivi était de mois intervalle interquartile, – mois Entre juin et décembre, le nombre de patients initiant ou changeant les régimes antirétroviraux avec un nombre initial de cellules CD de & lt; cellules / μL qui ont ensuite développé NTM-IRS était% de; le nombre de patients ayant initié ou modifié des régimes antirétroviraux avec un nombre de cellules CD initial de & lt; cellules / μL qui ont ensuite développé NTM-IRS était de% de l’intervalle médian de l’initiation de HAART à l’apparition des symptômes pour les cas pour lesquels ces données étaient connues étaient des semaines intervalle interquartile, – semaines; l’intervalle médian entre l’initiation de HAART à la date de la procédure diagnostique pour NTM-IRS était semaines intervalle interquartile, – semaines Régimes antirétroviraux, tous deux nouveaux pour les patients et révisés pour les patients, qui ont été temporellement associés au développement de NTM-IRS inclus Les combinaisons de Ritonavir stimulées par deux inhibiteurs de la protéase ont été comptées comme un seul antirétroviral. Les symptômes présentés sont listés dans le tableau des numérations cellulaires CD et les charges d’ARN du VIH sont présentées dans le tableau. observé dans les cas, y compris la candidose oesophagienne chez le patient, les épisodes probables IRS en raison de pneumonie P jiroveci chez le patient, la méningite cryptococcique chez le patient, et la tuberculose chez le patient

Vue de la table grandDownload slideSymptômes lors de la présentation pour les patients présentant un syndrome de reconstitution immunitaire mycobactérienne non tuberculeuseTable View largeTableau de téléchargementSymptômes lors de la présentation pour les patients présentant un syndrome de reconstitution immunitaire mycobactérienne non tuberculeuse

NTD-IRSTable View largeDownload slideComptes de cellules et charges d’ARN du VIH chez les patients atteints du syndrome de reconstitution immunitaire mycobactérienne non tuberculeuse NTM-IRSA parmi les patients, les procédures diagnostiques ont démontré une infection mycobactérienne, y compris les procédures d’aspiration à l’aiguille fine, la biopsie chirurgicale ouverte, l’examen bronchoscopique, la culture des spécimens, y compris des échantillons de sinus drainants, des échantillons d’expectoration, et d’un prélèvement sanguin, laparotomie et examen médiastinoscopique Les frottis mycobactériens des spécimens pertinents étaient positifs en% de Un cas chez un patient a été diagnostiqué par hémoculture, et un frottis mycobactérien n’a pas été réalisé. Une culture mycobactérienne du spécimen clinique concerné a été réalisée sur des échantillons de biopsie tissulaire prélevés chez des patients et des bacilles acido-résistants ont été frottis positifs mais non cultivés. Dans les cas,% avaient des résultats de culture positifs étaient positifs pour MAC, et étaient positifs pour Mycobacterium genavense; % avaient des résultats positifs au frottis de bacilles acido-résistants mais des résultats de culture négatifs; et% avaient des résultats de frottis de bacilles acido-résistants négatifs et des résultats de culture négatifs, mais avaient été frottis et culture positifs pour MAC quelques semaines plus tôt, en utilisant des échantillons provenant des mêmes ganglions médiastinaux juste avant l’initiation du traitement HAART. et avaient des cas qui étaient présumés être dus à MAC sur la base de la bactériémie MAC simultanée ou précédente Au total,% des cas étaient dus à MAC,% étaient dus à M genavense, et% étaient dus à des espèces inconnues Un traitement antimycobactérien était déjà en cours utilisé au moment du diagnostic NTM-IRS en% des patients, y compris la prophylaxie MAC primaire chez les patients et la prophylaxie MAC secondaire chez les patients Parmi les patients qui ont développé NTM-IRS pendant la thérapie antimycobactérienne combinée, étaient culture positive pour MAC et pour M genavense, et des isolats de MAC sont restés sensibles à la clarithromycine La maladie était généralement localisée Les cultures d’échantillons de sang avec ou sans échantillons de moelle osseuse ne montraient aucune w pour% des patients qui ont subi l’échantillonnage au moment du diagnostic de NTM-IRS; parmi les sous-groupes qui ne recevaient pas de traitement antimycobactérien, les hémocultures ne montraient aucune croissance chez% des patients. Les caractéristiques cliniques sont présentées selon les groupes de patients dans les tableaux – des cas de lymphadénopathie périphérique, étaient supraclaviculaires, cervicaux, inguinaux, axillaires, et a été preauricular Dans le groupe de la maladie pulmonaire-thoracique, les patients patients, et ont également développé lymphadénopathie périphérique Drainage des sinus développé chez% des patients avec lymphadénopathie périphérique mais seulement en% des autres patients Le drainage sinusal a continué pendant une durée médiane de mois, mois une cicatrisation importante a entraîné une chirurgie plastique chez les patients, qui ont tous deux eu un résultat favorable

Tableau View largeTélécharger les lamesClinical et les résultats de laboratoire pour les patients atteints de syndrome de reconstitution immunitaire mycobactérienne non tuberculeuse NTM-IRS qui présentait une lymphadénite périphériqueTable View largeTélécharger la lameClinical et les résultats de laboratoire pour les patients atteints de syndrome de reconstitution immunitaire mycobactérienne immunisation NTM-IRS qui présentaient une lymphadénite périphérique

Tableau View largeTélécharger les résultats cliniques et de laboratoire pour les patients atteints de syndrome de reconstitution immunitaire mycobactérienne non tuberculeuse NTM-IRS avec des présentations diversesTable View largeTélécharger les lamesClinical et les résultats de laboratoire pour les patients atteints de syndrome de reconstitution immunitaire mycobactérienne immunisation NTM-IRS avec diverses présentationsParmi les patients atteints de maladie pulmonaire-thoracique, CT Les résultats de l’examen comprenaient des adénopathies médiastinales, des centres hypodenses, des infiltrats parenchymateux, des lésions cavitaires, des nodules pulmonaires, une lymphadénopathie hilaire, un collapsus lobaire / segmentaire partiel ou complet, des lésions parenchymateuses dans l’arbre, des nodules endobronchiques et un épanchement péricardique. des frottis de% d’échantillons obtenus chez des patients atteints d’une maladie pulmonaire-thoracique ont eu des résultats positifs; les spécimens comprenaient des aspirats à aiguille fine, des échantillons de biopsie bronchique, des échantillons de lavage broncho-alvéolaire et des échantillons d’expectoration, dont%,%,% et% étaient positifs au frottis, respectivement Cultures positives pour les mycobactéries aspirats, échantillons de liquide de lavage bronchoalvéolaire, et échantillons d’expectoration, dont%,% et% ont eu des résultats de culture positifs, respectivement examens bronchoscopiques ont été effectués pour les patients qui avaient une maladie pulmonaire-thoracique, et dont lymphadénopathie périphérique; L’examen bronchoscopique a révélé – des lésions endobronchiques soit nodulaires, polypoïdes, sessiles ou nécrotiques. Une obstruction bronchique partielle ou complète a été démontrée chez des patients intrinsèques chez des patients et extrinsèque chez des patients, dont des lésions endobronchiques documentées Tous les patients avec des lésions intra-abdominales Les présentations intra-abdominales des maladies comprenaient également des patients péritonéaux, des ascites chyleuses, des lésions duodénales, une occlusion intestinale, un abcès et une masse surrénalienne. La comparaison des différents groupes a montré que la maladie intra-abdominale était associée à une hypotension intra-abdominale. plus souvent associé à une infection mycobactérienne non tuberculeuse antérieure, l’hospitalisation, la rechute, et la table de numération cellulaire CD inférieure L’aspect clinique de la lymphadénopathie cervicale et des sinus drainants pour le patient, les résultats bronchoscopiques pour le patient, et l’imagerie pour les patients, et sont illustrés en chiffres -, respectivement

Comparaison des caractéristiques cliniques des patients présentant un syndrome de reconstitution immunitaire mycobactérienne non tuberculeuse NTM-IRS, par type de NTM-IRSTable View largeTéléchargement Comparaison des caractéristiques cliniques des patients atteints du syndrome de reconstitution immunitaire mycobactérienne non tuberculeuse NTM-IRS, par type de NTM-IRS

Figure Vue largeTélécharger la lameLymphadénopathie cervicale cou gauche avec des sinus patient de drainage Figure Vue largeTélécharger la diapositiveLymphadénopathie cervicale gauche avec des sinus drainant patient

Figure Vue largeTélécharger la lameMRI d’une déformation spinale de gibbus T, ostéomyélite vertébrale, et abcès épidural au moment du syndrome de reconstitution immunitaire mycobactérienne non récurrente rechute patient Figure Voir grandDownload slideMRI d’une déformation spinale de gibbus T, ostéomyélite vertébrale, et abcès épidural au moment de non tuberculeux syndrome de reconstitution immunitaire mycobactérienne patient rechute Les réponses cliniques et les résultats sont décrits dans le tableau Le traitement antimycobactérien a été poursuivi pour & gt; semaines chez les patients Une résolution partielle ou complète des symptômes est survenue dans tous les cas sauf chez les patients. Épisodes survenus chez les patients La durée des symptômes a pu être déterminée pour% des patients; la durée médiane des symptômes était de plusieurs mois, mois, avec des symptômes continus au dernier suivi chez les patients. Le délai de résolution des symptômes suivant l’instauration d’un nouveau traitement pour l’infection par MAC pouvait être déterminé pour les épisodes; le délai médian de résolution des symptômes était de plusieurs mois, semaines à mois. Cependant, chez les patients ayant reçu ⩽ semaines de traitement antimycobactérien, la durée médiane des symptômes était de plusieurs mois, mois. La mortalité globale était de%; les patients ont été perdus de vue après le mois de décès. Les décès liés au MAC sont survenus chez% des patients; chez les deux patients, la mort était liée à la bactériémie MAC et à la numération récurrente des lymphocytes CD CD, & lt; cellules / μL

Tableau View largeTélécharger la diapositiveRésultats cliniques et résultats pour les patients atteints du syndrome de reconstitution immunitaire mycobactérienne non tuberculeuse NTM-IRSTable View largeTélécharger slideRéactions cliniques et résultats pour les patients atteints du syndrome de reconstitution immunitaire mycobactérienne non tuberculeuse NTM-IRS

Discussion

La prophylaxie MAC primaire ou secondaire ne protégeait pas contre le développement de MNT-IRS et était utilisée par% des patients lors de la présentation Bien que% des patients aient initialement reçu un traitement antituberculeux en attendant l’identification des espèces, l’IRS due à M tuberculosis est En revanche,% de nos patients atteints de NTM-IRS n’avaient aucun antécédent de maladie mycobactérienne et semblaient représenter un démasquage de la maladie subclinique. La thérapie consistait le plus souvent en clarithromycine plus éthambutol mais Dans la plupart des cas, la rifabutine n’était généralement pas associée à la résolution des symptômes. En raison de son efficacité limitée et des inquiétudes concernant les interactions médicamenteuses antirétrovirales et la polypharmacie, un traitement antimycobactérien était offert à tous les patients; Cependant, les réponses complètes en% des patients ne semblaient pas être liées au traitement antimycobactérien. Les patients qui ont reçu ⩽ semaines de traitement antimycobactérien ne présentaient ni une plus longue durée de symptômes ni un taux de rechute plus élevé, comparativement à ceux qui recevaient un traitement antimycobactérien. traitement prolongé Cependant, compte tenu du protocole d’étude par observation, il est impossible de tirer des conclusions sur le rôle de la thérapie antimycobactérienne. Le traitement par prednisone était habituellement associé à une réponse symptomatique favorable; Cependant, la chronicité des symptômes chez les patients ayant des cas intra-abdominaux avant l’instauration d’un traitement corticostéroïde suggère que le taux élevé de rechute chez ces patients était lié au site de la maladie, plutôt que d’être dû à l’utilisation des corticostéroïdes HAART n’a pas été interrompue en tant que stratégie de prise en charge pour aucun des patients de cette série; cependant, cela a été associé à la résolution des symptômes dans quelques rapports , bien qu’il soit probablement plus approprié pour les patients avec IRS associé à un plus grand risque de complications potentiellement mortelles, telles que les tuberculomes du SNC ou la pneumonie à P. La mortalité globale était de% après une période de suivi médiane de plusieurs mois. La mort liée à la MAC était survenue en% des patients et dans les deux cas était liée à la bactériémie MAC et au lymphocyte CD récidivant, au nombre de cellules CD, & lt; Ceci contraste avec une période de survie médiane de plusieurs mois chez les patients atteints d’une MAC disséminée et traités par la clarithromycine, l’éthambutol et la rifabutine avant l’avènement du traitement antirétroviral. Le diagnostic différentiel de la détérioration clinique au cours des premiers mois réactions et diverses maladies opportunistes; De plus en plus, l’IRS est reconnu dans ce contexte Un diagnostic précoce de NTM-IRS dépend généralement de l’obtention d’un échantillon d’aspiration fine ou d’un prélèvement de biopsie tissulaire démontrant la présence de bacilles acido-résistants dans la lésion inflammatoire. nombre de cellules et charge plasmatique d’ARN du VIH De nombreux cas ont été diagnostiqués à tort comme étant dus à la tuberculose ou à l’échec d’une infection MAC diagnostiquée auparavant, conduisant à l’ajout inapproprié de médicaments de seconde intention potentiellement toxiques, tels que l’amikacine ou la clofazimine. associée à des réponses cliniques ou microbiologiques dans des essais randomisés impliquant une bactériémie MAC Seulement% de nos patients ayant des numérations cellulaires CD & lt; cellules / μL développé NTM-IRS après l’initiation de HAART Shelburne et al ont observé le développement de IRS dans% des patients avec une infection MAC précédemment documentée qui ont reçu HAART Cependant, le risque lié à l’un des différents syndromes IRS peut être aussi élevé en pourcentage, parmi les patients atteints de lymphopénie CD , il est approprié de conseiller les patients concernant la possibilité d’un tel événement dans le même contexte que la discussion des effets indésirables des médicaments. En résumé, nous avons déterminé l’incidence des MNT-IRS et identifié des présentations cliniques Un certain nombre de différences distinctes associées aux cas intra-abdominaux ont également été soulignées, notamment une morbidité plus élevée. L’absence d’une réponse clinique convaincante et temporellement liée à un traitement antimycobactérien spécifique chez la plupart des patients et le résultat généralement favorable pour les pas de traitement antimycobactérien soulève des questions concernant à la fois l’efficacité et la nécessité d’un traitement spécifique en m Contrairement à la tuberculose liée au VIH, lorsque des problèmes de polypharmacie se posent dans la prise en charge de la MNT-IRS, la priorité devrait être le traitement HAART. Le rôle de la prednisone chez certains patients est confirmé par l’observation de réponses cliniques rapides. la récurrence des symptômes sur le rétrécissement ou l’arrêt du traitement, en particulier chez les patients atteints d’une maladie intra-abdominale sévère Le pronostic à long terme est généralement favorable, en particulier pour ceux qui restent fidèles au traitement antirétroviral hautement actif et présentent une maladie abdominale

Remerciements

Nous remercions Kelly Hsu, qui a aidé à préparer le manuscrit Conflits d’intérêts potentiels PP a récemment reçu des fonds de recherche de Pfizer et de Merck Frosst Canada; a été consultant pour Pfizer, Merck Frosst Canada, Fujisawa et Hoffmann-La Roche; et est membre du bureau des conférenciers de Pfizer, de Merck Frosst Canada, de Fujisawa, de Hoffmann-La Roche et de Schering-Plough Pharmaceuticals JM a récemment reçu des fonds de recherche de, a été consultant pour, et est membre des conférenciers. Bureau de Abbott Laboratories, Aguouron, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers-Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Hoffmann-La Roche, Pfizer, Sanofi Pasteur, Tibotec et Trimeris RH a reçu un financement de recherche récente, a été consultant pour, et est membre du bureau des conférenciers pour le prix de chercheur principal de la Fondation Michael Smith pour la recherche en santé, Instituts nationaux de santé, Instituts de recherche en santé du Canada, Programme national de développement de la recherche, Santé Canada, GlaxoSmithKline, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Merck Frosst Laboratoires et Agouron Pharmaceuticals Tous les autres auteurs: aucun conflit