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Toxicité à la sérotonine associée à l’utilisation du linézolide: examen des données post-commercialisation

Contexte Le linézolide est le premier antimicrobien oxazolidinone commercialisé aux États-Unis. Il inhibe la monoamine oxydase MAO type A et MAO type B L’administration concomitante d’inhibiteurs MAO non sélectifs ou d’inhibiteurs MAO-A avec des médicaments augmentant les concentrations de sérotonine est associée à la toxicité de la sérotonine troubles des règles. Tous les rapports d’effets indésirables post-commercialisation concernant le linézolide qui incluaient la toxicité de la sérotonine ou tout rapport décrivant les symptômes cognitifs ou comportementaux et l’excitabilité neuromusculaire et autonome Nous avons évalué les résumés de cas obtenus à partir de la base de données du système de déclaration des événements indésirables pour la toxicité sérotoninergique. la toxicité de la sérotonine a été définie comme suit: le linézolide en tant que médicament suspect principal; administration concomitante de suspect médicament suspect secondaire connu pour augmenter les concentrations de sérotonine dans le système nerveux central; Vingt-neuf cas ont été classés comme toxicité à la sérotonine. L’âge des patients variait de – années, et le rapport entre les femmes et les hommes était le suivant: La classe de médicaments la plus couramment reçue Parallèlement au linézolide, des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine ont nécessité une intervention pour prévenir une déficience permanente ou une hospitalisation obligatoire pour l’événement indésirable. Conclusion L’utilisation du linézolide avec des médicaments augmentant les concentrations de sérotonine dans le système nerveux central peut entraîner une toxicité sérotoninergique. risques et avantages de cette association Les patients et les prescripteurs doivent être conscients des signes et des symptômes de la toxicité de la sérotonine et doivent prendre les mesures appropriées si de tels symptômes apparaissent.

Le linézolide était le premier agent de la classe d’antimicrobiens oxazolidinone à être approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis FDA Linezolid a été approuvé par la FDA pour l’utilisation par voie orale et intraveineuse dans Il a une activité in vitro contre les organismes aérobies et anaérobies Gram positif, y compris les agents pathogènes multirésistants, comme le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, l’Enterococcus faecium résistant à la vancomycine, l’Enterococcus faecalis et le Streptococcus pneumoniae À ce jour, son mécanisme d’action unique a entraîné un nombre limité de cas de résistance bactérienne. résistance croisée avec d’autres classes d’agents antimicrobiens La biodisponibilité orale élevée de Linezolid et le spectre in vitro en ont fait un agent attrayant pour les patients hospitalisés et ambulatoires Les oxazolidinones sont de structure similaire à la toloxatone, un inhibiteur connu de la monoamine oxydase MAO Chez l’homme, il existe différentes formes d’enzymes MAO, types A et B Ces enzymes sont responsables de métabolisme des neurotransmetteurs monoamine épinéphrine, noradrénaline, sérotonine et dopamine MAO-A est préférentiellement responsable du métabolisme de l’épinéphrine, de la noradrénaline et de la sérotonine Le linézolide présente de faibles effets inhibiteurs réversibles de la MAO-A et de la MAO-B Les effets du linézolide démontrent des valeurs de Ki de constante d’affinité de liaison inhibitrice de μM et de μM respectivement pour MAO-A et MAO-B. La concentration plasmatique maximale moyenne après une dose unique de linézolide est de ~ μg / mL μM, proche de Ki pour l’inhibition de MAO-A et beaucoup plus que son Ki pour l’inhibition MAO-B, indiquant qu’une interaction avec des agents sympathomimétiques serait probable L’administration concomitante d’un inhibiteur non sélectif de la MAO, par exemple, phenelzine et un inhibiteur de la recapture de la sérotonine ISRS est un puits. – cause documentée du syndrome sérotoninergique Toutefois, certains médicaments peu connus pour avoir une incidence sur les concentrations de sérotonine, p. ex. le linézolide, la mépéridine et le tramadol Un grand nombre d’inhibiteurs réversibles moins connus de la MAO-A, comme le linézolide et le moclobémide, sont des inhibiteurs faibles et ne peuvent pas produire de syndrome sérotoninergique lorsqu’ils sont pris seuls, même en cas de surdosage. Syndrome de sérotonine est médiée par un excès de sérotonine induite par le médicament dans le SNC C’est une réaction prévisible et évitable qui conduit certains auteurs à recommander l’utilisation de la “toxicité sérotoninergique” comme description plus précise de ce toxidrome dans la sérotonine causée par les médicaments administrés détermine la gravité du toxidrome, qui se produit sur un spectre qui peut évoluer de légers effets indésirables à la toxicité mortelle La présentation clinique de la toxicité sérotoninergique est marquée par une triade de changements cognitifs ou comportementaux , l’instabilité autonome, et l’excitabilité neuromusculaire Le signe le plus fiable de la toxicité de la sérotonine est la présence de clonus spontané La toxicité de la sérotonine a causé la mort Le cas le plus connu est celui de Libby Zion, un patient âgé de plus de cinq ans qui est décédé suite à une interaction évitable entre la mépéridine, un inhibiteur insoupçonné du recaptage de la sérotonine et la phénelzine, un inhibiteur irréversible de la MAO. La toxicité de la sérotonine est auto-limitative si elle est reconnue tôt, si les agents sérotoninergiques suspects sont arrêtés et si un traitement de soutien approprié est initié Le but de notre étude est de déterminer la quantité et les résultats des patients ayant développé une toxicité sérotoninergique. traitement concomitant avec le linézolide et les médicaments qui augmentent les concentrations de sérotonine dans le SNC Les rapports d’événements indésirables post-commercialisation sont la source de nos données

Méthodes

En septembre, en vertu de la Freedom of Information Act, nous avons demandé à la FDA tous les effets indésirables post-commercialisation du linézolide qui incluaient le syndrome sérotoninergique. Nous avons spécifiquement demandé tous les rapports de syndrome sérotoninergique ou de troubles cognitifs ou comportementaux. , idées délirantes, humeur élevée, agitation, insomnie, nervosité, délire ou coma, instabilité autonome, fièvre, hyperhidrose, hypertension, palpitations ou tachycardie, et excitabilité neuromusculaire myoclonus, tremblements, frissons, rigidité, hyperréflexie ou akathisie, car la toxicité de la sérotonine avec le linézolide a Nous avons demandé à la FDA de fournir une liste complète des médicaments concomitants reçus par les patients. En réponse à notre demande, la FDA a consulté la base de données AERS du système de notification des événements indésirables. La base de données contient spontanée rapports générés par des professionnels de la santé, des consommateurs et des fabricants des États-Unis et des pays d’outre-mer Définition de cas Un cas de toxicité à la sérotonine a été défini comme suit: linézolide en tant que médicament suspect principal; administration concomitante de suspect médicament suspect secondaire connu pour augmenter les concentrations de sérotonine dans le tableau du SNC ; et la toxicité de la sérotonine, telle que définie par le critère de toxicité de la sérotonine de Hunter modifié HSTC ou par le rapporteur

Tableau View largeTélécharger slideLes drogues qui augmentent les concentrations de sérotonine CNSTable View largeTélécharger slideLes drogues qui augmentent les concentrations de sérotonine CNSDeux d’entre nous KRL et PKG ont convenu d’une liste de termes substituts qui seraient utilisés pour développer le tableau HSTC modifié Modification de la HSTC originale était nécessaire, car dans son résumé de l’événement indésirable, la FDA utilise le Dictionnaire médical des activités de réglementation pour coder les réactions signalées. Étant donné que le résumé ne contient pas la terminologie médicale utilisée dans le HSTC d’origine, une modification des critères initiaux était nécessaire. et évalué pour la présence de toxicité à la sérotonine. Tous les événements en double ont été éliminés

HSTCTable View largeTélécharger slideOriginal et modifié Hunter Critères de toxicité pour la sérotonine Collection HSTCData Pour chaque rapport répondant à la définition de cas, les informations suivantes ont été récupérées et entrées dans une base de données créée avec le logiciel Microsoft Access Microsoft: age, sexe, médicaments concomitants connus pour augmenter les concentrations de sérotonine dans le SNC, description de la toxicité sérotoninergique et résultat Le résultat du patient a été classé comme suit: décès, maladie potentiellement mortelle, hospitalisation initiale ou prolongée, incapacité, anomalie congénitale, intervention pour prévenir une déficience permanente et / ou des dommages, et / ou d’autres

Résultats

Vingt-neuf cas ont été classés comme toxicité à la sérotonine en raison du traitement par table de linézolid Vingt-six cas ont été décrits par le journaliste comme la toxicité de la sérotonine, et les cas rencontrés le HSTC modifié

Diaporama des patients présentant une toxicité à la sérotonine identifiés dans la base de données du Système de notification des événements indésirables.Les patients ont varié de – années, et le rapport entre les femmes et les hommes était de: A Vingt cas concernaient l’utilisation de seulement des médicaments concomitants, des cas impliquant l’utilisation de médicaments concomitants et des cas impliquant l’utilisation de médicaments concomitants. La classe de médicaments la plus fréquemment administrée en même temps que le linézolide était l’ISRS des patients, suivie par les antidépresseurs tricycliques des patients et les antidépresseurs atypiques des patients Les autres médicaments concomitants étaient le patient métoclopramide, les patients carbidopa-lévodopa, le patient tramadol, le patient lithium, le patient dextrométhorphane et le patient rispéridone. Les patients atteints d’une hospitalisation initiale ou prolongée ne recevaient pas de soins pour les patients restants.

Discussion

Les critères initiaux de rnbach étaient% sensibles et% spécifiques. Malgré des améliorations claires par rapport aux anciennes méthodes de diagnostic, la HSCT n’a pas été validée chez les patients ayant développé une toxicité sérotoninergique en recevant des doses thérapeutiques de médicaments sérotoninergiques, seuls ou en combinaison. Obstacles au diagnostic de la toxicité de la sérotonine Une étude publiée rapporte que ~% des médecins ne connaissaient pas la toxicité de la sérotonine comme diagnostic clinique. Bien qu’un plus grand nombre de prescripteurs soient actuellement conscients de la toxicité de la sérotonine, un certain nombre de signes et de symptômes peuvent être écartés. Les signes de la toxicité de la sérotonine vont de subtils et non spécifiques – tels que l’agitation, la diarrhée, la transpiration et la tachycardie – à des symptômes manifestement graves ou potentiellement mortels, comme l’hyperthermie. et rigidité Les formes plus légères peuvent ne pas être reconnues. En outre, prescrire L’utilisation de critères stricts pour le diagnostic de la toxicité de la sérotonine et la sous-déclaration fréquemment signalée des événements indésirables suggèrent que nous n’exagérons pas le risque de toxicité à la sérotonine avec le linézolide; La base de données AERS est entravée par des limitations dans la qualité et la quantité des rapports. Les rapports de synthèse manquent d’informations détaillées et pertinentes, telles que les caractéristiques démographiques des patients, par exemple le poids, les conditions médicales, la durée du traitement et les doses concomitantes. médicaments, ainsi que les associations temporelles et la prise en charge médicale de la toxicité de la sérotonine L’utilisation de la déclaration spontanée d’effets indésirables présente de nombreuses limites pour établir la causalité ou l’incidence; Linzolid présente des effets inhibiteurs de la MAO similaires à ceux observés par le moclobémide, lorsque ces effets sont mesurés par la réponse pressive à la tyramine par voie orale Chez des volontaires sains, l’administration concomitante de linézolide et de phénylpropanolamine ou pseudoéphédrine a donné une réponse pressive améliorée mais réversible À ce jour – Des cas de toxicité sérotoninergique avec linézolide ont été publiés Neuf des cas étaient associés à l’administration concomitante d’ISRS et des cas associés à l’administration concomitante de venlafaxine La plupart des patients ont présenté une toxicité sérotoninergique dans la semaine suivant l’initiation du traitement. Le traitement des patients a consisté à interrompre le linézolide ou l’agent concomitant ou les deux. Trois des patients ont également été traités par la cyproheptadine, un antidote efficace contre la toxicité de la sérotonine. la résolution des symptômes était dans le premier Les fabricants pharmaceutiques d’ISRS ont pris des mesures pour inclure de nouveaux avertissements sur le risque de toxicité à la sérotonine lors de l’administration concomitante de linézolide Le fabricant de linézolide a récemment modifié la section sur la précaution de l’étiquette du produit pour y inclure des Les données des essais cliniques de phase III ont montré que les patients randomisés pour recevoir le linézolide prenaient un ISRS, mais aucun cas de toxicité à la sérotonine n’a été identifié . Cependant, en raison de la toxicité de la sérotonine. de l’insuffisance de déclaration des effets indésirables des médicaments dans les essais cliniques, la limite supérieure du CI pour ce syndrome variait de% à ~ Notre revue de la base de données AERS suggère qu’il existe un risque de toxicité sérotoninergique pendant le traitement par linézolide et les médicaments qui augmentent la concentration de sérotonine Les prescripteurs de linézolide doivent se familiariser avec les symptômes de la maladie. Lorsqu’elle est confrontée à un patient recevant un médicament sérotoninergique, le médecin doit peser les risques et les avantages de l’instauration d’un traitement par le linézolide. La prise en charge de cette interaction potentielle peut comprendre l’utilisation d’autres antimicrobiens. agents, tels que la clindamycine, la daptomycine, la doxycycline, la minocycline, le triméthoprime-sulfaméthoxazole ou la vancomycine Bien que certains des rapports de cas publiés concernant la toxicité du linézolide et de la sérotonine recommandent l’arrêt d’un ISRS, nous ne considérons pas cela comme approprié. est associée à des symptômes de sevrage potentiellement sévères En outre, la molécule mère et les métabolites actifs des ISRS ont une demi-vie d’élimination longue qui nécessite, dans certains cas, une période d’élimination de plusieurs semaines avant que le linézolide puisse être initié en toute sécurité. la thérapie antimicrobienne pose des risques pour la santé du patient Si une toxicité à la sérotoinine survient chez un patient recevant du linézolide, un traitement supplémentaire par le linézolide doit être immédiatement arrêté et un traitement symptomatique doit être instauré.

Conclusion

En raison du risque de toxicité à la sérotonine, les prescripteurs doivent peser les risques et les bienfaits du traitement avec cet agent antimicrobien lorsque les patients reçoivent des médicaments qui augmentent les concentrations de sérotonine dans le système. SNC Les patients et les prescripteurs doivent être conscients des signes et symptômes de la toxicité de la sérotonine et doivent immédiatement prendre les mesures appropriées s’ils développent

Remerciements

Nous remercions Adah Lau, pour son aide dans l’examen des données de synthèse fournies par le conflit d’intérêts potentiel FDAP KRL est un membre des bureaux des conférenciers et a servi de consultant pour Pfizer, Cubist, et Wyeth MA est un actionnaire de Pfizer PKG: pas de conflits