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Traitement des infections à entérovirus potentiellement mortelles avec Pleconaril

Les entérovirus provoquent habituellement une maladie auto-limitée qui, bien qu’associée à une morbidité élevée, est rarement mortelle. Cependant, dans certaines populations de patients, les entérovirus peuvent causer des infections potentiellement mortelles. Le Pleconaril est un nouveau composé qui s’intègre dans la capside des Picornavirus, y compris les Entérovirus et rhinovirus, empêchant le virus de se fixer aux récepteurs cellulaires et de décoller pour libérer l’ARN dans la cellule Pleconaril a été utilisé pour la libération de compassion pour traiter les patients atteints d’infections à entérovirus potentiellement mortelles, et pour ces patients, des données de suivi suffisantes étaient disponibles pour déterminer les réponses au traitement La réponse a été évaluée dans les catégories: clinique, virologique, de laboratoire, et radiologique La plupart des patients [%], y compris des méningo-encéphalites enterovirus chroniques, ont été jugés avoir une réponse clinique temporellement associée au pleconaril dont les réponses virologiques [%] de, les réponses en laboratoire [%] de, et les réponses radiologiques [%] de pourraient être évalués ont été jugés avoir répondu favorablement à un cours de traitement par pleconaril Les effets indésirables ont été minimes et le médicament a été généralement bien toléré

Les entérovirus comprennent presque des sérotypes de pathogènes étroitement apparentés qui causent un large spectre de maladies humaines, allant de la fièvre légère non spécifique aux infections respiratoires supérieures communes, à la méningite aseptique, à la myocardite sévère, à l’encéphalite et à la poliomyélite paralytique. A et B, les échovirus et les entérovirus plus récents Environ un million d’infections aux entérovirus surviennent chaque année aux États-Unis , entraînant une morbidité et une incidence économique importantes à court terme Certains patients développent des infections à entérovirus potentiellement mortelles dont les options ont été limitées Les individus déficients en anticorps infectés par les entérovirus peuvent développer une méningite chronique ou une méningo-encéphalite pendant de nombreuses années, souvent avec un pronostic fatal Récemment, des patients atteints de BMT ont été trouvés et chroniquement infectés par des entérovirus, résultant en Le nouveau-né, également relativement immunodéficient, semble être le plus à risque de morbidité et de mortalité sévères lorsque des signes et des symptômes se développent dans les premiers jours de la vie, suggérant une acquisition transplacentaire avec une charge virale élevée Les entérovirus sont également Parmi les étiologies les plus fréquemment identifiées de myocardite Une minorité de patients atteints de myocardite à entérovirus développent une insuffisance cardiaque congestive, une myocardite chronique ou une myocardiopathie dilatée Les entérovirus sont la cause la plus fréquente de méningite aux États-Unis et cause importante d’encéphalite Ce dernier syndrome neurologique peut entraîner une morbidité importante à court et à long terme Récemment, la sclérose latérale amyotrophique a de nouveau été liée à une infection chronique à entérovirus, relançant une controverse de longue date des poliovirus, tel que résolu par des études cristallographiques informatisées, comprend un icosaèdre a architecture avec des «côtés» identiques, chacun avec une fente centrale profonde ou un canyon dans lequel le récepteur cellulaire spécifique de l’entérovirus s’adapte lorsque le virus rencontre une cellule hôte sensible Sous le canyon se trouve une poche hydrophobe dans laquelle divers composés hydrophobes peut pénétrer le Pléconaril – {, – diméthyl – [[- méthyl – isoxazolyl} propyl] phényl] – [trifluorométhyl] – ,, – oxadiazole; ViroPharma s’intègre dans cette poche hydrophobe et prévient la réplication virale en inhibant l’enrobage viral et en bloquant l’attachement viral aux récepteurs cellulaires hôtes Nous rapportons les résultats préliminaires d’infections à entérovirus potentiellement mortelles traitées au pleconaril par un protocole d’utilisation compassionnelle sur une période à partir de l’automne

Patients et méthodes

En automne, ViroPharma, le développeur de Pleconaril, a mis ce médicament à la disposition des patients présentant des infections à entérovirus potentiellement mortelles. Les patients éligibles comprenaient ceux atteints de méningo-encéphalite à enterovirus chronique et d’agammaglobulinémie ou d’hypogammaglobulinémie CEMA, septicémie à entérovirus néonatal, myocardite, Les patients atteints d’un entérovirus ont été référés à l’étude par des médecins du monde entier qui ont contacté l’un des auteurs HAR ou ADW ou le fabricant de médicamentsAprès les premières années de l’étude. programme d’utilisation compassionnelle, il y avait des patients avec suffisamment d’informations de suivi disponibles pour l’évaluation préliminaire de la réponse au traitement Les réponses ont été catégorisées comme «clinique», «virologique», «laboratoire» et «radiologique» et étaient basées sur la comparaison entre paramètres spécifiques measu rouge Avant et après le traitement au pléonaril Une réponse clinique a été définie comme une diminution de ⩾ des symptômes ou des signes dominants. Aux fins de cette analyse, «aucun changement» était considéré comme une non-réponse, bien qu’une stabilisation sans progression de la maladie puisse La réponse virologique a été définie comme une réversion d’une culture d’entérovirus positive à une culture d’entérovirus négative et / ou d’un entérovirus PCR positif à un entérovirus PCR négatif Les méthodologies d’identification virologique des entérovirus par culture et La réaction en laboratoire comprenait la normalisation ou l’amélioration substantielle d’une caractéristique de laboratoire précédemment anormale pour la maladie spécifique traitée, par exemple, la fonction hépatique, la pléocytose. Enfin, plusieurs patients ont subi une IRM ou une scintigraphie cérébrale au technétium-bicaté- radiographie thoracique avant et thérapie fter; des améliorations objectives dans les résultats de ces études ont été considérées comme des preuves radiologiques de réponse. Les enfants ont été traités pendant – jours avec mg / kg par dose, fois par jour. Adultes ont reçu mg ou mg par dose, fois par jour, jours; la dose la plus élevée a été choisie pour la plupart des patients après que les premiers patients ont toléré la dose inférieure sans difficulté. Cinq patients ont reçu un deuxième traitement en raison de leur réponse à l’évolution initiale et de la détérioration subséquente après le traitement ou du désir d’améliorer la réponse initiale Tout le traitement était par l’administration orale d’une suspension de pleconaril Les événements avers ont été caractérisés selon leur rapport au médicament d’étude “non apparenté”, “probablement apparenté”, “probablement lié”, ou “définitivement lié”, intensité “doux” «Modéré» ou «grave», résultat «récupéré», «amélioré» ou «inchangé» et gravité «grave» ou «non grave»

Résultats

Les taux de réponse globaux sont résumés dans le tableau, et les patients individuels sont décrits dans le tableau Parmi les patients évaluables avec tableau CEMA, la tranche d’âge était – ans médiane, années Le titre de la catégorie CEMA, aux fins de cette discussion, inclus les patients avec tous les types d’Ig Un total de ces patients présentaient une agammaglobulinémie congénitale de type X de Bruton, une immunodéficience variable commune, un syndrome hyper IgM, des déficiences en IgA et en sous-classes IgG et IgG, et une maladie d’immunodéficience combinée sévère SCID Un patient supplémentaire avec X de Bruton L’agammaglobulinémie liée au SCID et l’infection par le poliovirus associée au vaccin ont été étudiées séparément ci-dessous. Un total de patients sous CEMA pour lesquels les réponses cliniques étaient évaluables ont été jugés avoir eu une réponse clinique au traitement: avec un état neurologique amélioré, avec croissance / gain de poids, avec diminution de la myosite / fasciite, avec une vision améliorée, et avec hépatomégalie induite Un autre patient est resté stable sans amélioration ni détérioration de son état après la thérapie

Table View largeTélécharger la diapositiveRésumé des réponses au traitement par pleconaril des infections à entérovirus potentiellement mortellesTable Agrandir la photoTélécharger la diapositiveRésumé des réponses au traitement par pléconaril des infections à entérovirus potentiellement mortelles

Après avoir initialement testé des patients atteints d’infections à picornavirus liées à la BMT dues à un entérovirus, les patients atteints d’un entérovirus ont été traités par un patient âgé de un an avec un SCID en raison d’un déficit sous-jacent de CMH de classe II en rémission d’un épisode précédent. encéphalite d’échovirus, a reçu pleconaril prophylactiquement avant, pendant et après la procédure de transplantation pour prévenir les complications liées à l’entérovirus; Comme le pleconaril a été administré par voie prophylactique dans ce cas, ce patient n’a pas été inclus dans l’analyse de réponse. Deux autres patients ont développé une infection à entérovirus symptomatique virologiquement confirmée après BMT. Les deux ont eu des réponses cliniques amélioration neurologique et résolution de la diarrhée. et des épanchements péricardiques et des éruptions cutanées dans l’autre Un autre patient, un enfant leucémique âgé de un mois, a développé une pneumonie sévère à rhinovirus après avoir subi une transplantation et a été traité avec du pleconaril; Ce patient a été inclus dans l’analyse en raison de la relation étroite entre les rhinovirus et les entérovirus, les deux étant des genres appartenant à la famille des Picornaviridae et la susceptibilité connue aux rhinovirus. Les patients atteints d’un poliovirus aigu, parmi lesquels des patients immunodéprimés et dont un était de type sauvage, étaient originaires du Moyen-Orient. Deux de ces patients avaient des réponses cliniques, une amélioration neurologique chez les patients et une amélioration de l’état respiratoire et des muscles. La patiente ayant eu des études virologiques pré et postpleconaril a été testée négative pour le poliovirus à la fois par culture CSF et PCR-CSF après un premier test positif par les deux méthodes. Enfin, plusieurs patients atteints de diverses maladies avérées ou suspectées d’entérovirus ont été trea Un patient âgé de 1 an était atteint d’un syndrome d’atrophie musculaire postpolio initialement diagnostiqué après avoir subi une thérapie. L’infection à entérovirus chez cet individu n’a pas pu être confirmée et son diagnostic a été confirmé par la suite comme étant une anomalie latérale amyotrophique. Nous avons inclus son analyse dans les résultats à cause de l’association récemment signalée entre la sclérose latérale amyotrophique et l’infection à entérovirus. Un patient antérieurement en bonne santé ayant une entérite aiguë d’entérovirus transversal et une encéphalite à entérovirus ont présenté une amélioration à la fois neurologique et respiratoire. lien temporel avec le pléconaril Deux patients atteints d’encéphalite à entérovirus confirmée par culture ont été traités avec du pléonaril; Un patient s’est amélioré cliniquement et l’état de l’autre patient est resté inchangé pendant et après le traitement mélanome. Des données sur les événements indésirables étaient disponibles pour les patients. Treize des patients n’ont eu aucun événement indésirable Les patients restants ont eu des effets indésirables: patients avaient des effets indésirables, Le patient est décédé d’une noyade accidentelle après le traitement. Le patient est décédé d’une diarrhée cryptosporidienne des mois après le traitement au pleconaril. Le patient est décédé d’une maladie pulmonaire chronique une semaine après le traitement. ; Des cas d’agammaglobulinémie liée au chromosome X ont été diagnostiqués des années avant le traitement Patiente décédée d’un sepsis présumé dû à sa maladie sous-jacente Mois de DICS après le traitement Patiente décédée d’aspergillose des mois suivant le traitement Patiente XX décédée d’insuffisance cardiaque progressive et de type adulte syndrome de détresse respiratoire semaines après traitement par pleconaril patient décédé de sa maladie sous-jacente sclérose latérale amyotrophique année après traitement patient décédé le jour de pleconaril traitement d’hémorragie pulmonaire compliquant une leucémie myéloïde aiguë patient décédé de cardite et de coagulation intravasculaire disséminée jours après traitement Les médecins des patients qui sont morts ne croyaient pas que les décès étaient liés au traitement par pleconarilSur les événements indésirables restants, ont été classés comme «sévère», comme «modérée» et comme «légère» d’intensité Huit des événements indésirables non considérés comme graves, et le reste étaient considérés Les relations entre les événements indésirables non liés au traitement ont été déterminées par les médecins des patients comme étant les suivantes: non apparenté n =, éventuellement connexe n =, probablement connexe n =, et certainement liée n = «défavorable» les événements étaient: maux de tête, maux d’estomac, fatigue, anorexie, faiblesse, incontinence urinaire et aggravation de l’ataxie. Les événements «définitivement liés» comprenaient des nausées et des vomissements. Une liste complète des événements indésirables est disponible sur demande.

Discussion

Ces enfants âgés de ⩽ mois infectés par des entérovirus développent généralement des maladies fébriles non spécifiques, souvent accompagnées de méningite aseptique Ces enfants guérissent généralement sans incident. Cependant, lorsque les bébés développent une infection entérovirale au cours de la première semaine de vie, une maladie plus grave survient fréquemment. On présume que ces bébés acquièrent l’infection périnatale et reçoivent probablement un inoculum viral plus élevé, peut-être par transmission transplacentaire transmissible par le sang. Principales manifestations systémiques telles que nécrose hépatique, myocardite, encéphalite, pneumonie, entérocolite nécrosante et coagulation intravasculaire disséminée. peut se développer, imiter une infection bactérienne écrasante Lorsque la mort survient, elle est généralement due à une insuffisance hépatique ou à une myocardite Parmi les patients atteints d’une infection à entérovirus néonatale écrasante dans cet essai pleconaril, survivent, y compris tous ceux qui ont été traités pendant la première semaine d’infection. s Les séquelles parmi les bébés survivants étaient pour la plupart bénignes Le nombre de patients traités dans cette étude compassionnelle est trop faible pour déterminer si le résultat a été significativement amélioré par rapport à celui des nouveau-nés non traités par pleconaril. Les entérovirus sont connus depuis longtemps comme causes importantes La véritable incidence de cette maladie est inconnue, tout comme l’incidence réelle d’une entérovirose. La plupart des cas de myocardite ne sont probablement pas diagnostiqués et ne se présentent pas comme des maladies virales sans étude cardiaque ou, à l’autre extrême, comme mort subite sans autopsie. si diagnostiqué, sans cause identifiable Les entérovirus peuvent causer de% à% des cas de myocardite pour lesquels une cause est trouvée sur la base d’une étude sérologique, d’une hybridation d’acide nucléique et d’études PCR de biopsies endomyocardiques et d’autopsies Nouveau-nés et les jeunes nourrissons sont particulièrement sensibles au système d’accompagnement de la myocardite associée au virus coxsackie B Les patients atteints de myocardite ont été inclus dans la présente étude, dont les réponses cliniques avec amélioration de la fonction cardiaque étaient temporellement liées au traitement par le pleconaril. L’histoire naturelle variable de cette maladie impossible de tirer des conclusions définitives quant à l’efficacité du pléconaril dans les cas de myocardite à entérovirus jusqu’à ce que d’autres patients puissent être étudiés En effet, le patient s’était notablement amélioré après avoir reçu des doses de pleconaril, ce qui peut ou non être une attente biologiquement plausible. de cette maladie est le rôle des lésions auto-immunes post-infectieuses au cœur, de sorte que l’infection virale active ne soit plus le principal mécanisme pathogénique au moment du diagnostic En conclusion, cette étude préliminaire suggère fortement que le pleconaril a une efficacité clinique et virologique les patients potentiellement menacés infections à entérovirus Le mauvais pronostic longtemps associé à l’infection à entérovirus chez les patients atteints de CEMA ou d’infection néonatale accablante contraste fortement avec le% de taux de réponse clinique observé chez les patients traités par Pleconaril avec CEMA et la survie de tous les nouveau-nés traités au pléonaril Des résultats prometteurs ont été observés, même avec un petit nombre de patients, dans les cas de myocardite, de poliomyélite aiguë, d’infections à entérovirus compliquant le BMT et d’autres types d’infections à entérovirus. Le pleconaril semble être sûr et généralement bien toléréPleconaril a été étudié dans des essais impliquant de nombreuses infections à picornavirus plus fréquentes d’hôtes sains, y compris de grands essais du médicament dans les cas de méningite à entérovirus chez les adultes et les enfants et en cas d’infection respiratoire virale principalement avec rhinovirus chez les adultes. ces études, pleconaril a également été f Etant donné la rareté relative des infections à entérovirus du type décrit dans cet article, il sera difficile de concevoir des essais contrôlés par placebo de pleconaril dans ces populations de patients. Récentes poussées importantes d’entérovirus sévères Le groupe d’étude des antiviraux collaboratifs des National Institutes of Health a récemment entrepris un essai contrôlé contre placebo de pleconaril pour le traitement de la septicémie néonatale à entérovirus, le Dr David Kimberlin, communication personnelle La disponibilité de pleconaril pour une administration compassionnelle à des patients présentant des infections potentiellement mortelles devrait encourager les cliniciens qui s’occupent de ces patients à être conscients de l’étiologie possible des entérovirus de ces maladies et à envisager un traitement par pleconaril tôt dans le courant de la maladie

Groupe de registre de traitement de pleconaril

Les membres du groupe sont: M Abzug, E Adderson, C Alberti, C Ansevin, R Aspalter, K Belani, G Bernadini, M Bien, S Blanche, FD Boucher, M Cappello, J Carbone, H Chapelle, J Chataway, B Cri , G Davies, E Dobbins, M Ancien, E Fernandez-Cruz, S Fowler, J Gern, H Gonzalez, G Gottesman, D Groothius, T Gungor, E Haron, K Hartman, S Hassin-Baer, ​​S Hedderwick, B Herold, A Huisoon, A Jain, A Jones, A Johnston, C Kennedy, T Keyes, D King, S Kurachek, T Kyriakides, J Levy, M Mellon, D Mellor, R Mudgal, B O’Keefe, T Obermiller, S Boggs, M Oleastro, T Parker, R Pawson, G Pettett, M ​​Potter, H Prentice, F Raffi, J Rahal, P Rankin, J Romero, S Ross, L Sanders, F Schmalsteig, R Seger, B Sullivan, J Tarafder, E Thilo , A Thompson, R Turner, G Waring, L Williams et J Zaia