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Une interaction potentiellement significative entre l’éfavirenz et la phénytoïne: un rapport de cas et un examen de la littérature

Bien que cela n’ait pas encore été démontré, la phénytoïne devrait réduire l’exposition à l’éfavirenz par la co-induction du cytochrome P CYP A et CYPB. In vitro, l’éfavirenz inhibe les enzymes responsables du métabolisme de la phénytoïne (CYPC et CYPC). une interaction médicamenteuse bidirectionnelle potentielle entre la phénytoïne et l’éfavirenz a entraîné des concentrations d’éfavirenz plus faibles que prévu et des taux élevés de phénytoïne Un suivi thérapeutique pharmacologique a été utilisé dans ce cas pour assurer une exposition adéquate à l’éfavirenz

Les antirétroviraux sont largement connus pour leurs interactions pharmacocinétiques La plupart des études ont porté sur le rôle de la modulation de l’isoenzyme CYP du cytochrome P dans les interactions impliquant les inhibiteurs de protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse INNTI Comme les inhibiteurs de la protéase, les INNTI sont métabolisés par CYPA. sur l’isoenzyme diff-delavirdine est un inhibiteur puissant, la névirapine est un inducteur puissant, et l’EFV efavirenz est un inhibiteur mixte et un inducteur du CYPA En tant qu’inducteur et inhibiteur mixte, l’effet de l’EFV sur les substrats CYPA coadministrés est imprévisible En plus de sa modulation de CYPA, l’EFV inhibe in vitro le CYPC et le CYPC L’EFV est métabolisé principalement par le CYPB et, dans une moindre mesure, par le CYPA L’utilisation concomitante de médicaments modifiant ces voies métaboliques peut affecter l’exposition à l’EFV. de CYPA, la phénytoïne peut provoquer des réductions significatives des concentrations d’inhibiteurs de protéase et de NNRTI au cours de la coadminis Les résultats d’une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains ayant reçu du lopinavir en association avec le ritonavir ont révélé une interaction bilatérale dans laquelle la surface sous les courbes de concentration-temps des ASC et de la phénytoïne et du lopinavir était diminuée de ~% démontré que la phénytoïne devrait également réduire les concentrations d’EFV. Nous signalons un cas où une interaction médicamenteuse potentielle a entraîné des concentrations d’EFV plus faibles que prévu après l’instauration d’un traitement antirétroviral chez un patient recevant de la phénytoïne. ce cas pour assurer une exposition EFV adéquate

Rapport de cas

En juillet, un Éthiopien âgé de neuf ans a été admis dans un hôpital qui n’était pas le nôtre avec des crises d’épilepsie. L’évaluation médicale comprenait l’IRM, dont les résultats montraient de multiples lésions de contraste dans le cerveau et le cervelet. Un diagnostic présumé d’encéphalite toxoplasmique a été fait, et le traitement par la pyriméthamine et la sufadiazine a été commencé Prophylaxie avec le triméthoprime-sulfaméthoxazole et l’azithromycine a été initié présomptivement pour la prévention de l’encéphalite toxoplasmique. Pneumocystis jiroveci pneumonie et Mycobacterium avium complexe, respectivement Phénytoïne thérapie a été initiée et a finalement atteint la gamme thérapeutique – mg / dL à la posologie de mg deux fois par jour Le patient a été sorti de l’hôpital avec les médicaments ci-dessusOn septembre, le patient a été évalué à un local ambulatoire Il a signalé l’achèvement du cours prescrit de médicaments plusieurs semaines p Il s’est plaint d’une histoire de vision floue de l’œil droit un ophtalmologiste a diagnostiqué une rétinite à cytomégalovirus CMV et a renvoyé le patient à notre institution pour un traitement ultérieur. En septembre, le patient a été admis dans notre établissement. d’admission, les résultats d’un test ELISA VIH et d’un Western blot étaient positifs, et le patient avait une charge plasmatique d’ARN du VIH de ,, copies / ml et un nombre de cellules CD /% de cellules CD,% Diagnostics inclus infection VIH avancée , Rétinite à CMV, et probable encéphalite toxoplasmique Sulfadiazine g chaque h et pyriméthamine mg par jour ont été repris pour le traitement de l’encéphalite toxoplasmique, en plus de la leucovorine mg deux fois par jour La phénytoïne a été reprise à la posologie de mg par jour Le patient a reçu initialement ganciclovir par voie intraveineuse mg / kg deux fois par jour, suivie de mg de valganciclovir par voie orale deux fois par jour pour le traitement de la rétinite à CMV. Le traitement par azithromycine initié Le patient a présenté une crise tonico-clonique en septembre et a reçu une dose de charge de mg de fosphénytoïne par voie intraveineuse. La phénytoïne orale a été augmentée en mg deux fois par jour en septembre Traitement antirétroviral avec EFV mg par jour au coucher, emtricitabine mg par jour et ténofovir mg par jour a débuté en septembre Un plan a été établi pour surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne et d’EFV afin d’assurer une sécurité et une efficacité thérapeutique adéquates. En septembre, alors que le patient était encore hospitalisé, le premier échantillon pour mesurer le niveau d’EFV a été obtenu. , retourné quelques jours plus tard, était une concentration d’EFV de μg / mL. Bien qu’il ait été reconnu que l’échantillon pouvait avoir été obtenu avant un état d’équilibre, on craignait que la phénytoïne n’induise le métabolisme de l’EFV, entraînant une baisse plus faible que prévu. concentration -h concentration, & lt; μg / mL Malgré une réponse virologique précoce, la charge d’ARN VIH diminuait jusqu’à des copies / mL après des jours de traitement antirétroviral. On pensait qu’une exposition persistante insuffisante à l’EFV pouvait exposer le patient à un risque d’échec thérapeutique. Le traitement par le lévétiracétam, un anticonvulsivant sans potentiel de modulation du CYP, a permis de réduire progressivement la posologie de la phénytoïne. La posologie de l’EFV a été augmentée à mg / jour en supposant que l’induction du CYP se poursuivrait pendant les jours suivant l’arrêt du traitement par phénytoïne. La dose d’EFV a augmenté en octobre, un autre échantillon a été obtenu -h après l’administration, et le résultat du test était une concentration d’EFV de μg / mL. Le patient a reçu sa dernière dose de phénytoïne en octobre, après un titrage rapide de mg de lévétiracétam deux fois par jour. d’un échantillon pour une troisième mesure du niveau d’EFV était prévue pour novembre, après ce qui était prévisible Le résultat de l’échantillon de novembre est revenu plusieurs semaines plus tard et était une concentration d’EFV de μg / mL. À ce moment-là, il a été décidé que la dose d’EFV pouvait être réduite en mg / jour en toute sécurité. avait un taux de copies de VIH / mL et un nombre de cellules CD /% de cellules CD,%, ce qui indiquait une réponse virologique continue à la thérapie antirétrovirale. Le dernier niveau d’EFV mesuré, après des semaines à une dose de mg / jour, était Après un état d’équilibre, les concentrations plasmatiques de phénytoïne ont continué à augmenter après septembre, augmentant graduellement jusqu’à mg / L en septembre, les concentrations plasmatiques de phénytoïne mg / L en septembre et mg / L en octobre

Vue de la table grandDownload slideRésultats de la surveillance des médicaments chez un patient ayant reçu de l’éfavirenz et de la phénytoïne View largeDownload slideRésultats de la surveillance des médicaments chez un patient ayant reçu de l’éfavirenz et de la phénytoïne

Discussion

La variabilité des concentrations d’EFV est largement due à sa forte variabilité interpatient coefficient de variation [CV],% En revanche, sa variabilité intrapatient est significativement plus faible CV,% EFV -h concentrations plasmatiques vont de μg / mL médiane, μg / mL Les données ont démontré une relation potentielle entre l’exposition EFV et la réponse virologique, bien qu’il y ait désaccord dans la littérature concernant la relation entre les concentrations d’EFV et la toxicité du SNC. -] Les résultats d’une étude de l’association entre -h EFV avec suppression virale et toxicité CNS suggèrent une concentration cible potentielle de – μg / mL De même, les résultats d’une analyse rétrospective indiquent une relation significative entre échec du traitement et plasma minimum des concentrations de & lt; μg / mL Un autre groupe d’investigateurs a proposé une concentration cible plus élevée de μg / mL sur la base de leur constatation que les patients avec des niveaux d’EFV au-delà de cette limite avaient un taux de réponse d’au moins% Comme mentionné ci-dessus , EFV est largement métabolisé par CYPB et CYPA Les médicaments qui inhibent ou induisent de manière significative l’une ou l’autre de ces enzymes devraient modifier les concentrations d’EFV Le voriconazole, par exemple, augmente les taux d’EFV de% par inhibition de CYPA Inversement, L’induction de CYPA par la phénytoïne n’est pas aussi forte que l’induction par la rifampicine, comme démontré in vitro Des preuves récentes, cependant, suggèrent que l’induction de CYPB peut jouer un rôle contributif dans les interactions de la phénytoïne Plusieurs études ont montré un degré élevé de régulation croisée entre l’expression CYPB et CYPA, et l’augmentation de l’activité CYPB a été démontrée L’utilisation de plusieurs médicaments qui sont des inducteurs connus de CYPA Une étude récente utilisant des cultures d’hépatocytes humains a montré que la phénytoïne était un puissant inducteur de l’expression du CYPB, avec la rifampine, le clotrimazole et le phénobarbital. , la co-induction du CYPB et du CYPA devrait entraîner une réduction de l’exposition à l’EFV lors de l’utilisation concomitante de la phénytoïne. L’évaluation des interactions médicamenteuses et les études de cas individuels doivent être réalisées en tenant compte de la contribution potentielle de la pharmacogénétique. à la position ont une plus grande exposition EFV et une incidence accrue de symptômes CNS au cours de leur première semaine de traitement, par rapport à ceux des génotypes G / G ou G / T De même, les variantes alléliques CYPC * et CYPC * sont associées. avec la toxicité de la phénytoïne et des exigences de dosage plus faibles Le génotype T / T du CYPB est plus fréquent chez les Afro-Américains, en% de prévalence que chez les Blancs, En revanche, les variantes CYPC * et CYPC * sont plus fréquentes chez les populations blanches prévalence,% -% et% -%, respectivement, que chez les populations afro-américaines ou éthiopiennes prévalence,% et%, respectivement . Dans ce cas, cependant, il est probable que le patient n’ait pas de polymorphisme CYPB ou CYPC, comme en témoignent ses dosages et les concentrations plasmatiques de phénytoïne et d’EFV. Les concentrations plasmatiques de phénytoïne dans ce cas étaient probablement le résultat de l’inhibition du CYPC et du CYPC par EFV. Avec une demi-vie de ~ h, les taux de phénytoïne mesurés après septembre reflètent vraisemblablement les conditions d’équilibre ⩾ jours après le bolus et l’augmentation de la dose. précédemment, des études in vitro ont montré que l’EFV inhibe les isoenzymes CYPC et CYPC, avec des valeurs de Ki dans la plage des concentrations plasmatiques d’EFV observées – μg / mL Interprétation de cette l’action peut être compliquée par l’utilisation concomitante de sulfadiazine, qui a été démontrée ailleurs pour réduire la clairance de la phénytoïne de%, prolongeant sa demi-vie de% Cependant, parce que la thérapie sulfadiazine a été initiée en septembre et reste inchangée pendant toute la durée des événements, il est peu probable qu’il soit responsable de l’augmentation des concentrations de phénytoïne après septembre. D’autres données sur les concentrations cibles potentielles d’EFV sont nécessaires avant que la surveillance thérapeutique des EFV ne devienne une pratique standard. Néanmoins, la surveillance des concentrations d’EFV peut être utile dans les toxicité médicamenteuse, ou l’état clinique du patient justifie son utilisation Bien qu’une étude pharmacocinétique complète soit nécessaire pour confirmer ou réfuter l’hypothèse générée par ce rapport de cas, les événements décrits ci-dessus suggèrent une interaction cliniquement significative entre l’EFV et la phénytoïne. données deviennent disponibles, à la fois la phénytoïne et l’EFV les niveaux doivent être surveillés de près lorsque les médicaments sont administrés simultanément, pour éviter toute toxicité potentielle ou échec du traitement

Remerciements

Nous remercions Chad W Koratich pour sa prise en charge du patient Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits