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Vaccins contre le virus de l’hépatite C chez les personnes qui s’injectent des drogues

La plupart des utilisateurs de drogues injectables sont infectés par le virus de l’hépatite C et les UDI ont le plus haut risque d’infection par le VHC dans tous les groupes à risque. L’incidence de l’infection par le VHC est de% -% par an. chez les chimpanzés et les UDI suggèrent qu’une immunité protectrice contre une infection persistante au VHC est réalisable En raison de l’incidence élevée de l’infection, les UDI sont les plus susceptibles de bénéficier d’un vaccin et d’une population dans laquelle l’efficacité du vaccin pourrait être testée. sont significatifs Cependant, le premier essai de vaccin anti-VHC chez des patients non infectés par le VHC à risque a été initié. Les résultats guideront probablement le développement futur du vaccin et les stratégies de vaccination de cette population et d’autres populations à haut risque.

virus de l’hépatite C, hépatite virale, utilisateurs de drogues injectables, vaccin, hépatite Les prévalences les plus élevées d’infection au VHC par le virus de l’hépatite C sont signalées chez les personnes qui s’injectent des drogues. Des anticorps anti-VHC ont été détectés chez% PWID à Baltimore. étude et les études ultérieures dans la même cohorte, l’infection par le VHC était liée à des pratiques à risque élevé, mais pas à d’autres expositions, et était très répandue même chez ceux qui ont reconnu seulement quelques années d’utilisation de drogues injectables. prévalence de l’infection par le VHC parmi les UDI,>% ont été infectés dans les pays et la prévalence à mi-parcours était de -% pour les pays Figure supplémentaire Ils ont estimé que des millions d’UDV avaient des anticorps anti-VHC dans le monde.

RISQUE DE VHC EN COURS DANS LES UDI

Hagan et al ont évalué les nouvelles infections par le VHC dans les villes américaines selon l’âge des PVVIH L’incidence du VHC était des cas par année-personne et était fortement liée à l’utilisation partagée de l’équipement de préparation des médicaments mais pas au partage des seringues. étaient dues au partage de matériel de préparation de médicaments, démontrant que le partage de seringues n’est pas la seule source de risque En Australie, une incidence du VHC par personne-années a été signalée Le risque d’infection était le plus élevé chez les nouveaux injecteurs. Dans la plupart des contextes, l’incidence est particulièrement élevée lorsque l’on commence à consommer des drogues injectables, peut-être parce que des UDI infectés par le VHC, plus expérimentés, leur ont appris à s’injecter des UDI ou à partager leurs seringues. équipement

RISQUE DE VHC PEUT ÊTRE RÉDUIT, MAIS PAS ASSEZ

Hagan et coll. Ont examiné des études sur diverses méthodes de prévention de la transmission du VHC. Interventions utilisant des stratégies combinées multiples réduisant le risque de séroconversion par% Stratégies efficaces couplées traitement de la toxicomanie et méthodes pour améliorer la sécurité des injections Mehta et ses collègues ont montré que l’incidence du VHC avait diminué pendant les périodes -, -, et – . Cependant, l’incidence est restée robuste avec des cas par personne-années dans la cohorte. À Amsterdam, des réductions plus importantes de l’incidence du VHC ont été signalées Néanmoins, dans la plupart des contextes, l’incidence du VHC reste élevée chez les UDI. Des données in vitro provenant d’études in vitro ont démontré que le virus est plus stable chez les patients. l’environnement qu’on croyait auparavant Dans une étude, un inoculum à VHC élevé est resté infectieux en culture cellulaire Après un stockage dans l’eau embouteillée pendant des semaines Dans un autre, des titres élevés du VHC ont été récupérés à partir des écouvillons utilisés lors de l’usage de drogues Collectivement, ces données indiquent la nécessité de mesures telles que la vaccination contre le VHC.

LE TRAITEMENT EST UNE FORME DE PRÉVENTION

Le VHC n’est pas transmissible par des personnes sans ARN du VHC; Il est donc possible que le traitement réduise suffisamment le réservoir du VHC pour empêcher la transmission du VHC . Cependant, malgré les nombreux agents potentiellement efficaces pour traiter le VHC dans le pipeline de développement de médicaments, il est peu probable que les UDI et les autres populations marginalisées risquent d’être infectées par le VHC. Le coût du traitement est important et l’accès insuffisant aux soins médicaux en limitera l’absorption. Aucun des agents testés ne s’est montré capable de prévenir la réinfection, diminuant encore l’efficacité dans une population présentant un risque élevé de Infection Une méthode alternative et potentiellement efficace pour prévenir les maladies de l’infection par le VHC est la prévention des infections par la vaccination

PRÉVENTION DU VHC PAR VACCINATION

La guérison spontanée de l’infection par le VHC survient dans% -% des infections primaires au VHC chez les humains. Étant donné l’incidence élevée de l’infection par le VHC parmi les UDI et la persistance fréquente de la consommation, on s’attendrait à ce que presque tous les UDI positifs au VHC soient également positifs. Par exemple, si le pourcentage d’infections a été éliminé et qu’une personne n’a été réexposée que pendant une durée d’utilisation de la drogue par injection, la prévalence de l’IDP anti-VHC positif et ARN négatif devrait être, ou en% les taux élevés d’autres facteurs qui augmentent la persistance du VHC tels que l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine et l’ascendance africaine, au moins% des anti-VHC positifs sont des ARN du VHC négatifs à tout moment le temps sont moins susceptibles d’avoir une persistance virale la prochaine fois qu’ils sont infectés que ne le sont les personnes qui n’ont jamais été infectées. Que cette découverte indique l’induction d’une immunité protectrice ou simplement Le sous-ensemble des patients qui ont nettoyé une fois sont plus susceptibles de disparaître pour des raisons génétiques fixes ont nécessité des études supplémentaires sur les chimpanzés et des études prospectives sur les IDPP. Les études sur les chimpanzés suggèrent que l’immunité contre le VHC peut être générée par l’infection et la vaccination. Cette immunité peut protéger contre une infection persistante au VHC, même si elle n’est pas stérilisante, comme le démontrent la clairance d’infections multiples avec des virus homologues et hétérologues. Certains chimpanzés ont été infectés par des doses infectieuses élevées. La clairance des récidives virales homologues et hétérologues a été associée à une diminution de la durée et de l’ampleur de la virémie, suggérant une efficacité accrue dans la réponse à l’infection par le VHC lors d’expositions ultérieures. Les PWID démontrent également une protection immu Après une clairance spontanée Deux études ont démontré une diminution du risque de devenir virémique chez les UDI précédemment infectés par rapport aux UDI naïfs, même après prise en compte des comportements à risque. Une brève virémie pourrait avoir été oubliée dans ces études avec un échantillonnage moins fréquent. Cependant, la virémie continue est facilement détectée et dans les deux études, les taux d’infection persistante dans les expositions subséquentes au VHC étaient plus faibles que chez les personnes infectées par le VHC pour la première fois. le risque de manquer une virémie brève, une autre étude a examiné les UDI à des intervalles plus fréquents Cette étude a révélé que les UDI qui ont éliminé une infection par le VHC avec réinfection subséquente avec un virus hétérologue de l’hépatite C contrôlaient ces nouvelles infections% de temps taux que celui observé chez les sujets infectés pour la première fois% dans la même cohorteComme vu chez les chimpanzés, reinf Cette découverte chez les chimpanzés et les UDI a été une étape très importante pour démontrer que l’immunité protectrice est produite. Contrôle plus rapide et efficace des infections subséquentes que les infections initiales. suggère un rôle pour la mémoire immunologique La réduction de l’ampleur et de la durée de la virémie dans les infections subséquentes chez les UDI a été associée à l’élargissement des réponses immunitaires cellulaires et à la génération de réponses humorales réactives croisées sildenafilonline.biz. Immunité non stérilisante, mais qui protège contre les maladies chroniques Parce que la cirrhose, le carcinome hépatocellulaire et les autres conséquences graves de l’infection par le VHC se produisent exclusivement avec une infection chronique, la prévention des infections chroniques peut suffire à prévenir les maladies. immunitaire la réponse au VHC nécessaire pour prévenir l’infection chronique fait défaut, certains éléments clés ont été identifiés

Figure View largeTéléchargement d’une infection primaire atténue la cinétique d’infection par le virus de l’hépatite C subséquente chez les utilisateurs de drogues injectables A, Concentrations maximales d’ARN du VHC IU / mL détectées dans les échantillons de sérum obtenus lors des infections primaires et subséquentes chez les sujets ayant suffisamment suivi la détection d’une réinfection Les triangles représentent la virémie maximale détectée chez les sujets réfractaires persistants La virémie maximale chez chaque sujet lors de l’infection initiale et la réinfection est reliée par une ligne La concentration médiane maximale d’ARN du VHC des réinfections était significativement plus faible que celle des primo-infections P & lt; B, durée des virémies lors des infections primaires et des infections subséquentes chez les sujets réinsérés La durée de la virémie initiale et de réinfection chez chaque sujet est reliée par une ligne La durée de la virémie pendant la réinfection était significativement plus faible que dans l’infection primaire. L’élimination d’une primo-infection atténue la cinétique de l’infection par le virus de l’hépatite C subséquente chez les utilisatrices de drogues injectables A, les concentrations maximales d’ARN du VHC IU / mL détectées dans les échantillons de sérum obtenus au cours de l’infection au VHC. Les infections primaires et subséquentes chez les sujets ayant un suivi suffisant après la détection d’une réinfection Triangles représentent la virémie maximale détectée chez les sujets réfractaires-persistants La virémie maximale chez chaque sujet lors de l’infection initiale et de la réinfection est reliée par une ligne. était significativement inférieur à n celle des infections primaires P & lt; B, durée des virémies lors des infections primaires et des infections subséquentes chez les sujets réinsérés La durée de la virémie initiale et de réinfection chez chaque sujet est reliée par une ligne La durée de la virémie pendant la réinfection était significativement plus faible que dans l’infection primaire. et al avec permission Abréviation: VHC, virus de l’hépatite C

IMMUNITÉ PROTECTRICE

Immunité humorale

Des études initiales d’anticorps neutralisants ont montré que seule une minorité de patients contrôlant l’infection développait des anticorps neutralisants limitant le soutien initial à leur rôle dans le contrôle du VHC Cependant, ces études évaluaient la neutralisation d’un virus de substitution différent du virus circulant dans le Les études ultérieures réalisées à partir de prélèvements de HCV à source unique avec un inoculum défini ont permis d’étudier les anticorps neutralisants spécifiques du virus infectant. Dans ces études, le développement rapide d’anticorps neutralisants spécifiques de l’isolat était associé au contrôle de l’infection HCV initiale [, Dans les infections répétées au VHC, des anticorps neutralisants ont été détectés en phase aiguë chez% de ceux qui contrôlaient le virus réinfusant, alors que les anticorps neutralisants croisés sont rarement détectés en phase aiguë chez les patients évoluant vers une infection chronique développer chez ceux qui ont une infection chronique, mais Dans la phase chronique de l’infection, les anticorps dirigent l’évolution de la séquence du VHC et la neutralisation de l’anticorps neutralisant en association avec la persistance virale Ainsi, le moment du développement des anticorps neutralisants semble important à contrôler, et l’existence On peut prédire que les anticorps neutralisants avant l’infection aboutiraient au contrôle de l’infection par le VHC De nombreux vaccins efficaces contre d’autres agents pathogènes reposent sur la production d’anticorps neutralisants avant l’exposition pour prévenir l’infection Des études de vaccins visant à induire des anticorps neutralisants ont été menées chez les chimpanzés avec des antigènes recombinants de l’enveloppe du VHC EE Protection contre une infection aiguë après contestation avec de petites quantités de génotype homologue VHC a été observée chez une forte proportion de chimpanzés après vaccination Cependant, le vaccin n’a pas pu prévenir un sous-type hétérologue c L’immunité induite par ce vaccin candidat semble protéger pendant les périodes où des titres d’anticorps anti-EE élevés sont observés, mais ces périodes sont brèves Une autre tentative d’immunisation des chimpanzés par les protéines EE a montré que cette stratégie induisait un retard de réplication virale. [3] Un troisième vaccin utilisant l’ADN plasmidique codant E a entraîné des chimpanzés vaccinés contrôlant les infections par provocation homologues alors que le chimpanzé témoin était infecté de façon chronique Le contrôle incomplet du VHC avec des vaccins conçus pour générer des anticorps neutralisants. rôle des cellules T dans le contrôle du VHC a suscité de l’intérêt pour les vaccins qui pourraient induire une immunité protectrice contre les lymphocytes T au lieu ou en plus des réponses humorales

Immunité aux lymphocytes T

Les réponses des lymphocytes T CD et CD sont probablement requises pour la protection contre l’infection par le VHC. Un contrôle virologique rapide lors de la réinfection chez les PWID et les chimpanzés a été associé à des réponses lymphocytaires T spécifiques au VHC [,,]. appauvrissement in vivo avant la réinfection chez les chimpanzés qui avaient contrôlé les infections antérieures du VHC, une infection persistante au VHC s’est ensuivie Après la déplétion des lymphocytes T CD, la virémie du VHC a été contrôlée seulement lorsque les lymphocytes T réapparaissaient dans le foie. L’immunité induite par les lymphocytes T dans le contrôle de l’infection par le VHC a favorisé le développement de vaccins anti-VHC candidats à l’immunisation à base d’ADN, l’immunisation par ADN, l’activation de l’ADN par le virus recombinant, l’adénovirus recombinant et l’ADN. boosting, combinaisons de virus recombinants pour le premier et le boost, des particules pseudo-virales recombinantes dérivées de baculovirus, anti-hépatite B recombinants gen-HCV et peptides ou peptides incorporés dans les lysosomes La plupart des vaccins candidats ont produit des réponses immunitaires humorales et à médiation cellulaire chez les animaux chez lesquels ils ont été testés principalement chez la souris. Dans les études relativement peu nombreuses portant immunisation et provocation des chimpanzés Les défis des essais sur les chimpanzés incluent le petit nombre d’animaux vaccinés, ce qui rend la signification statistique difficile à atteindre même avec un vaccin potentiellement efficace. Un des vaccins testés chez les chimpanzés infections et produit une cinétique virale similaire à celle observée chez les UDI qui réussissent à contrôler le VHC avec une exposition répétée Avec ce vaccin, tous les chimpanzés vaccinés présentaient un pic de virémie significativement émoussé avec un pic moyen & gt; Les chimpanzés vaccinés présentaient une durée de virémie significativement plus courte que celle du groupe témoin, et le virus a finalement été éliminé. Cependant, le chimpanzé vacciné a maintenu de faibles taux d’ARN du VHC pendant toute la période d’observation. Des variantes du même vaccin ont été testées chez des humains qui n’étaient pas à risque d’infection par le VHC et qui induisaient des réponses lymphocytaires T CD et CD très spécifiques au VHC reconnaissant des peptides provenant de plusieurs génotypes du VHC. déterminer l’efficacité dans une population à risque

LES DÉFIS DU DÉVELOPPEMENT DES VACCINS

Les défis pour tester un vaccin dans les UDI sont significatifs et comprennent un risque accru de décès dû à un traumatisme et une surdose de drogue, des taux élevés d’incarcération et des changements fréquents dans les informations de contact et l’instabilité sociale qui rendent difficiles les sujets suivants. de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses a financé un essai sur les UDI à risque qui a débuté dans Les vaccins anti-VHC utilisés dans cette étude sont basés sur le vaccin précédemment démontré pour induire de fortes réponses T chez les chimpanzés et les volontaires sains. La stratégie de renforcement utilisée dans l’essai utilise des vecteurs de renforcement de chimpanzé adénoviral prime et Modified Vaccinia Ankara codant la région non structurelle du VHC d’un virus de génotype b avec une activité ARN polymérase ARN-dépendante génétiquement inactivée NSb pour induire des réponses de lymphocytes T spécifiques du VHC. l’étude vise à évaluer la sécurité de ces nouveaux vaccins candidats contre le VHC, afin de déterminer si les vaccins réduire l’incidence de l’infection chronique au VHC par le VHC non infecté par le VHC comparativement au placebo et évaluer l’immunogénicité des nouveaux vaccins candidats contre le VHC comparativement au placebo lorsqu’ils sont administrés à des UDI non infectés par le VHC. L’essai vise donc à déterminer si le vaccin est La phase de l’essai est terminée et un essai de phase planifié est prévu pour commencer plus tard. Si ce vaccin s’avère efficace pour réduire l’incidence de l’infection chronique par le VHC chez les UDVI. Il est nécessaire d’examiner si le vaccin doit être administré à la population générale ou seulement aux personnes à risque, étant donné les difficultés à identifier les personnes à risque avant l’infection. Cet essai de vaccin démontrera au minimum s’il est possible ou non de mener des essais sur les UDI. La combinaison d’agents antiviraux efficaces pour traiter l’infection par le VHC et d’un vaccin pour prévenir l’infection par le VHC rendrait réel le possi La vaccination prophylactique contre le virus de l’hépatite B a été associée à une réduction du taux de carcinome hépatocellulaire chez les enfants taïwanais Des études ont également démontré une mortalité réduite chez les patients avec un VHC traité avec succès contre ceux chez qui le VHC Par conséquent, il est raisonnable d’anticiper que la combinaison d’une vaccination prophylactique contre le VHC et d’une thérapie efficace contre l’infection chronique par le VHC entraînera une réduction de la cirrhose, du carcinome hépatocellulaire et de la mortalité par infection au VHC. combinaison de vaccins et de traitements chroniques, des recherches en cours pour développer un vaccin contre le VHC efficace sont nécessaires

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles sur Clinical Infectious Diseases en ligne http: // cidoxfordjournalsorg / Les documents supplémentaires sont des données fournies par l’auteur qui sont publiées au bénéfice du lecteur. Les documents publiés ne sont pas copiés. Le contenu de toutes les données supplémentaires est de la seule responsabilité des auteurs. Les questions ou les messages concernant les erreurs doivent être adressés à l’auteur

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health subventions RAI et UAI à ALC et DA R à DL TSupplement parrainage Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé “Prévention et la gestion du virus de l’hépatite C chez les personnes qui injectent des drogues: Déménagement l’Agenda Forward, “parrainé par une subvention sans restriction du Réseau international sur l’hépatite chez les utilisateurs de substances INHSU, Kirby Institute Université de Nouvelle-Galles du Sud, Abbvie, Gilead Sciences, Janssen-Cilag, et MerckPotential conflits d’intérêts Les deux auteurs: Aucun conflit rapportéBoth Les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués